Норма цитомегаловирус при беременности: TORCH-инфекции при беременности — анализы, диагностика, схема обследования

Вопрос-ответ

срок беременности 23 недели,возраст 31 год,первая беременность.на 9 ой неделе-20 октября , взят анализ на цитомегаловирус-анти телаIg G выявлены-не указано количество,индекс авидности 50(в расшифровке-первичная инфекция,в средем 3-5 месяцев назад,если бы индекс авидности был более 50 процентов ,то в расшифровке это высокоавидные тела),С 3 недели беременности субфебрильная температура 37.2 держалась более 5 недель,болело горло(пробки,белый налет),сильный насморк,тянущие боли в мышцах ног,болели глаза.выскакивал герпес на губе.в 11 нед.снова сдан анализ на цмв результат Ig G 10ме\мл-иммунокаб(положительно с 1ме\лм),Ig M-не выявлены ,через две недели на контроль сдан анализ результат которого цитомегаловирус-анти телаIg G выявлены,индекс авидности стал уже 62%.анализ на цмв -кровь до беременности не сдавала,сдавала методом пцр(соскоб эпителия цервикального канала)24 июня-ДНК не выявлена.при беременности посев из носа и зева на цмв не взяли,в обычном посеве из зева обнаружен стрептокок гемолитический 3 степени,сначала хотели назначить антибиотики но отправили на анализ крови,там не обнаружился ,лечилась биопароксом,на след.мазке ничего не выявлено.далее25 ноября сдана кровь -ифа имуноглобулинов М к цмв не выявлено,авидность 62процента,12 декабря -авидность 74 процента,М-отрицательные.27 декабря сдавала анализы в другой лаборатории ЦМВ-Ig M-не обнаружено, Ig G 100,индекс авидности к ЦМВ-99 процентов.от 16 января сданы мазки -соскоб эпителияцервикального канала,Днк возбудителя,результат исследования методом ПЦР -ЦМВ -Днк не выявлена,Герпес 1 и 2 типа Днк не выявлена,а в крови методом Ифа от 27 января ЦМВ-Ig M-не обнаружено, Ig G 140,Вирус простого герпеса1,2 типIg M-не обнаружено, Ig Gк ВПГ 1 тип100,ВПГ 2 типIg G не обнаружено,авидность к впг-98.9%. скажите,пожалуйста,у меня не взяли кровь методом ПЦР на ЦМВ,я только сейчас выпросила врача,по совету лаборанта,которая сказала что ЦМВ и герпес могут быть перекрестной реакцией .

Если я сейчас сдам кровь методом ПЦР наЦМВ то положительный результат будет свидетельствовать об остром процессе? и сколько в крови держаться титры М к ЦМВ,которые свидетельствуют об остром процессе.я так же знаю что четырехкратное увеличение G свидетельсвует об остом процессе,но не могу сравнить анализ от ноября и декабря,а врач ничего не отвечает.в 24 недели собираюсь сделать узи ,афп в 17 нед.ниже норы- 0.6 мом, норма 20.9-59.9 у меня 17.8 бета хгч и свободный эстриол в норме.

Клинический госпиталь MD GROUP:

Носители вируса — еще не больные. Подавляющее число людей вообще не знают о том, что они инфицированы. Заражение и реальное заболевание отнюдь не одно и то же. Антитела IgM могут свидетельствовать или о первичной инфекции или об обострении хронической инфекции. Наличие специфического.IgM повышаются вскоре после начала заболевания, достигают пика к 1-4 неделе, существуют в крови в течении 30-60 дней после первичного заражения вирусом,а затем исчезают. У Вас IgM ни разу не выявлялся во время беременности, по всей видимости обострения инфекции не было, либо не было острого прочесса,но не исключено, что заражение ЦМВ у Вас произошло непосредственно до беременности. IgG определяются чуть позже (не ранее, чем через 2 недели после начала заболевания), их уровни повышаются медленнее, чем IgM, но и остаются они существенно дольше (для некоторых инфекций в течение всей жизни). Повышение уровня IgG говорит о том, что организм уже встречался с этой инфекцией. Если вы беременная и имеете положительные антитела IgG против цитомегаловируса то шанс передачи вируса от вас плоду является ничтожным малым,если вы не заразились ЦМВ за предшествующие беременности несколько месяцев. В Вашем случае это вероятно (клинические проявления в начале беременности, низкоавидные антителаIgG). При наличии у матери антител к ЦМВ врожденное инфицирование отмечается у 1,4-1,9% новорожденных.

При инфицировании матери ЦМВ впервые в период беременности внутриутробно инфицируются до 46-50% плодов. Вам необходимо проконсультироваться в герпетическом центре. Если Вы заразились цитомегаловирусом во время беременности,это совсем не означает,что будущий ребенок будет заражен.В этих случаях необходимо следить за состоянием плода ( УЗИ в квалифицированных медицинских центрах), возможно проведение более тщательных обследований (амниоцентез) для того, чтобы узнать заражен ли плод или нет.В подавляющем большинстве случаев дети, рожденные с ЦМВ, развиваются обычно. Аграновская А.В., врач акушер-гинеколог, к.м.н.

Цитомегаловирусная инфекция и беременность (прегравидарная подготовка и терапия)

В статье представлены результаты исследований, направленных на изучение цитомегаловирусной инфекции у беременных, ее патогенеза, клиники, диагностики, терапии. Даны рекомендации по прегравидарной подготовке женщин с цитомегаловирусной инфекцией.

Таблица. Препараты, используемые для лечения активных форм ЦМВИ у беременных

Цитомегаловирусная инфекция и иммунная система

Проблема цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) сохраняет актуальность в настоящее время. Необходимость изучения ЦМВИ обусловлена ее широким распространением и тем, что ЦМВ способен вызывать различные нарушения у новорожденных и детей, матери которых перенесли ЦМВИ во время беременности.

Возбудителем ЦМВИ является условно-патогенный агент, типичный антропоноз, относящийся к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae – Human herpesvirus 5 (официальное название). Общепринятое название – Cytomegalovirus. ЦМВ отличается:

  • способностью инфицировать практически все клетки организма человека, что обусловливает многообразие клинических проявлений;
  • низкой тканевой избирательностью;
  • медленной репликацией;
  • относительно низкой вирулентностью;
  • высокой степенью зависимости от состояния иммунитета и способностью подавления клеточного иммунитета;
  • пожизненной персистенцией в организме хозяина;
  • периодической реактивацией;
  • неопределенностью момента и путей инфицирования.

Цитомегалия кодируется по МКБ-10 как:

  • В25. Цитомегаловирусная болезнь;
  • В25.0. Цитомегаловирусная пневмония;
  • В25.1. Цитомегаловирусный гепатит;
  • В25.2. Цитомегаловирусный панкреатит;
  • В25.8. Другие цитомегаловирусные болезни;
  • В25.9. Неуточненная цитомегаловирусная болезнь;
  • О35.3. Поражение плода (предполагаемое) в результате вирусного заболевания матери, требующее предоставления медицинской помощи матери.

Важную роль в патогенезе ЦМВИ играет иммунная система. Первая противовирусная защитная граница организма – это врожденный иммунитет. Однако в отличие от приобретенного иммунитета он не дает продолжительной и надежной защиты хозяину. При первичном взаимодействии вирусам противостоят защитные барьеры (эпителий кожи и слизистые оболочки). Важным врожденным способом защиты организма против вирусов является РНК-интерференция [1, 2]. Система приобретенного иммунитета, сталкиваясь с вирусом, образует специфические антитела, которые присоединяются к вирусу и часто делают его безвредным. Наиболее важными являются два типа антител. Первый – иммуноглобулин (Ig) класса M обладает высокой эффективностью в нейтрализации вирусов, но образуется клетками иммунной системы лишь в течение нескольких недель. Синтез второго – IgG продолжается неопределенно долго. Присутствие IgM в крови свидетельствует об острой инфекции, IgG – об инфекции, перенесенной в прошлом [3–6].

Второй защитный противовирусный механизм – клеточный иммунитет, включающий в себя иммунные клетки – T-лимфоциты. Важной защитной реакцией является также продукция интерферона, который образуется в организме в ответ на присутствие вируса. Интерфероны подавляют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках, обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток, предотвращают диссеминацию вирусов в организме, прекращают образование новых вирусов пораженными клетками, убивая их [2, 7, 8].

Эпидемиология

Заболеваемость ЦМВИ эндемична и не подвержена сезонным колебаниям. В Европе ЦМВИ занимает ведущее место среди врожденных вирусных инфекций. Распространенность антител к ЦМВ среди женщин детородного возраста колеблется в регионах мира от 40 до 100% [3, 9–11]. В Российской Федерации, по данным различных авторов, частота выявления маркеров ЦМВИ у женщин достигает 90%. Среди женщин старше 30 лет инфицированы 98%. Частота серопозитивного ответа среди беременных в Японии составляет 95%, в Китае – 92%, в Израиле – 84%, в Австралии – 71%, во Франции – 50% [3, 4, 7, 11].

В Западной Европе на 1000 родов приходится три – пять случаев врожденной ЦМВИ [1, 12]. Частота трансплацентарного инфицирования новорожденных в разных странах, по данным литературы, колеблется от 0,2 до 14%. Особо следует отметить, что у 0,2–2,2% новорожденных диагностируют внутриутробное заражение ЦМВИ с развитием в последующие годы тяжелых психомоторных и соматических нарушений [3, 13]. При первичной инфекции во время беременности заражение плода наступает в 30–40% случаев, а по некоторым данным, может достигать 75% [2, 10, 13].

Частота ЦМВИ выше в развивающихся странах среди населения с низким социально-экономическим уровнем [1, 4, 7, 9].

К группам повышенного риска по заражению ЦМВ относятся:

  • беременные;
  • недоношенные дети;
  • новорожденные;
  • дети раннего возраста;
  • реципиенты крови и органов;
  • онкологические больные;
  • гематологические больные;
  • больные СПИДом и ВИЧ-инфицированные;
  • пациенты с иммунодефицитами различной этиологии;
  • гомосексуалисты;
  • медицинские работники.

Патогенез

Патогенетические механизмы развития ЦМВИ зависят от дозы вируса, путей заражения, возраста пациента, генетических особенностей.

ЦМВ присутствует в крови у большинства людей. Источником вируса могут служить моча, секрет из носоглотки, цервикальная слизь и влагалищный секрет, сперма, грудное молоко, слезы, слюна, кровь. Иначе говоря, ЦМВ может передаваться при кормлении, трансфузии крови и ее препаратов, контактах с секретами и экскретами, оседающими на игрушках и предметах обихода, через все биологические жидкости и выделения организма (слюна, моча и др.), при кашле (контактно-бытовой путь заражения), также возможен сексуально-трансмиссивный путь инфицирования [12, 14].

Отличительной особенностью ЦМВ является то, что, попав в организм человека, имеющего нормальный иммунитет, он внедряется в чувствительные к нему клетки и надолго там консервируется. ЦМВ может персистировать в лейкоцитах крови, эндотелии сосудов, слюнных железах, почках и в других органах. Вирус пребывает в неактивном состоянии, поскольку нормальное состояние иммунной системы является для него непреодолимым препятствием [2, 7, 12]. При значительном снижении иммунитета ЦМВ активизируется, разрушает ядра клеток, в которых «прятался», и другие внутриклеточные структуры. В результате клетка притягивает к себе жидкость, разбухает и приобретает характерный вид, из-за чего получила название «совиный глаз» [1, 3, 9, 15, 16].

Клиническая картина

Как правило, при ЦМВИ нет клинических проявлений или имеется скудная неспецифическая симптоматика. Инкубационный период составляет 30–40 дней, минимальный инкубационный период равен двум неделям, максимальный – трем месяцам. При клинически выраженной ЦМВИ развиваются температурная реакция (38–40 °С), которая может длиться две-три недели, гепатомегалия, спленомегалия, аденопатия. Значительно реже у больных возникают интерстициальная пневмония, миокардит, перикардит, полирадикулоневрит, миелит, менингоэнцефалит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

В 1989 г. сотрудниками Института вирусологии им.

Д.И. Ивановского была разработана классификация проявлений ЦМВИ в зависимости от пути инфицирования, наиболее приемлемая для практической работы.

1. Проявления при перинатальном инфицировании:

  • выкидыши, мертворождения;
  • пороки развития;
  • врожденная ЦМВИ.

2. Проявления при интра- и постнатальном инфицировании:

  • острое инфекционное заболевание;
  • латентное носительство, инаппарантные, субклинические формы хронической инфекции;
  • реактивация инфекции.

3. Проявления при инфицировании через кровь, слюну, мочу, при сексуальном контакте:

  • острое инфекционное заболевание;
  • латентное носительство, инаппарантные, субклинические формы;
  • реактивация инфекции.

Цитомегаловирусная инфекция и беременность. Последствия трансплацентарного инфицирования

Физиологическое течение беременности сопровождается супрессорной перестройкой иммунной системы, цель которой формирование и поддержка иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. Вирусные инфекции вызывают развитие воспалительных процессов, влияют на межклеточные взаимодействия и приводят к изменениям синтеза регуляторных белков клетками иммунной системы [1, 3, 9, 11]. В связи с особенностями иммунной защиты при беременности огромное значение имеют состояние иммунитета в момент заражения, характер взаимодействия между иммунным ответом хозяина и вирусной репликацией, а также состояние системы клеточного иммунитета беременной [1, 3, 7, 15].

У женщин с привычным невынашиванием беременности достоверно чаще, чем у других беременных, диагностируется персистирующая форма ЦМВИ (41,9%, р

Частота трансплацентарного инфицирования в разных странах, по данным литературы, колеблется от 0,2 до 14%. К факторам риска внутриутробного заражения плода относятся наличие активной ЦМВИ у матери, высокий уровень виремии, иммунодефицитное состояние матери, повышенная проницаемость фетоплацентарного барьера [1, 2, 3, 19].

При наличии ЦМВИ возможно развитие бессимптомной инфекции без последствий для здоровья ребенка. Однако в некоторых случаях наличие ЦМВИ повышает риск нарушения эмбриогенеза, внутриутробного поражения плода, спонтанного аборта, плацентарной недостаточности, врожденной патологии плода и новорожденного, формирования иммунодефицитов в постнатальном периоде. Риск неблагоприятных последствий высок как при тяжелых, так и при субклинических вариантах цитомегалии. Анализ состояния новорожденных детей показал, что у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом риск рождения детей в тяжелом состоянии в 4,9 раза выше при обнаружении ЦМВИ в третьем триместре беременности [9, 16].

Врожденная ЦМВИ на втором – пятом году жизни ребенка может проявиться слепотой, глухотой, речевым торможением, отставанием в психомоторном и умственном развитии. В группу риска по развитию врожденной ЦМВИ входят дети пациенток, не имеющих базового иммунитета на ЦМВ (отсутствие иммуноглобулинов к ЦМВ в сыворотке) [11, 14, 17].

Диагностика

ЦМВИ необходимо дифференцировать с синдромом приобретенного иммунодефицита, инфекционным мононуклеозом, острым лейкозом, лимфогранулематозом, вирусным гепатитом, сепсисом. Врожденную форму ЦМВИ следует отличать от таких инфекционных эмбрио- и фетопатий, как краснуха, листериоз, токсоплазмоз, герпетическая инфекция, сифилис. Дифференциальный диагноз проводится также между ЦМВИ и гемолитической болезнью новорожденных, родовыми травмами, наследственными синдромами. При этом большое значение имеют анамнестические данные женщины и результаты инструментальных методов обследования. Важную роль в установлении причин заболевания играет патоморфологическое исследование плаценты, пуповины и плодных оболочек. В случае анте- или интранатальной гибели плода необходимо провести тщательное гистологическое, бактериологическое и вирусологическое исследование тканей погибшего плода и новорожденного [4, 15].

Лабораторная диагностика ЦМВИ включает верификацию этиологического агента (идентификация возбудителя, его генома, антигена), обнаружение серологических маркеров (серологические антитела), определение остроты инфекционного процесса – активности репликации вируса (раздельное определение антицитомегаловирусных антител класса IgM и IgG) [4, 11].

К лабораторным критериям активности ЦМВИ относятся выявление в крови вируса, антигена ЦМВ (pp65, pp72) или ДНК ЦМВ, анти-ЦМВ антител класса IgM, многократное (в 4 раза и более) увеличение титров анти-ЦМВ антител класса IgG в «парных сыворотках» или появление антител класса IgG у ранее серонегативных женщин, выявление в сыворотке антител класса IgG с низким индексом авидности.

Для уточнения характера инфекции (первичная или хроническая) необходимо учитывать показатель индекса авидности (степени прочности связывания молекулы антитела с молекулой антигена). Выявление в испытываемой сыворотке антител IgG с индексом авидности ниже 30–35% указывает на свежую первичную инфекцию. Уровень антител IgG с индексом авидности ≥ 40% указывает на перенесенную инфекцию в прошлом. Наличие антител IgG с индексом авидности 31–39% свидетельствует о поздней стадии первичной инфекции или недавно перенесенной инфекции при выявлении антител IgG в высокой концентрации [2–4].

Оптимальная диагностика ЦМВИ включает сочетание вирусологических, серологических и молекулярно-биологических методов, что позволяет не только диагностировать инфекцию, но и определить ее активность.

В течение беременности активная форма ЦМВИ выявляется у 40–50% серопозитивных женщин, при этом инфекция может активизироваться на любом этапе беременности, что требует обследования беременных на маркеры ЦМВИ. Рекомендуемые сроки для вирусологического мониторинга: 8–12 недель, 23–25 недель, 33–35 недель беременности [2, 4, 9, 20].

Лечение

Задачи лечения женщин с активной формой ЦМВИ – прекращение вирусной экскреции и элиминация IgM ЦМВ из крови, трансформация реактивированной и персистирующей форм инфекции в латентную.

При лечении тяжелых генерализованных форм ЦМВИ применяют средства, обладающие противовирусным действием: ацикловир, ганцикловир, валацикловир, фамцикловир, фоскарнет, цидофовир, фомивирсен. Однако они весьма токсичны, что в значительной степени ограничивает их использование у беременных, кормящих женщин и новорожденных. Их прием также не рекомендуется пациенткам, планирующим беременность [11, 16]. Единственной безопасной альтернативой этиотропным препаратам является Неоцитотект.

В таблице представлены препараты, используемые для лечения активных форм ЦМВИ у беременных. Активная форма или реактивация ЦМВИ у беременных может служить показанием к назначению гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина (Неоцитотект, «Биотест Фарма», Германия). Активизация ЦМВИ происходит при низком титре специфических IgG. Неоцитотект содержит в десять раз больше антител IgG к ЦМВ, чем стандартные иммуноглобулины, блокирует ЦМВ и ограничивает его диссеминацию в организме. Введение Неоцитотекта беременным снижает риск внутриутробного заражения плода и развития отдаленных последствий врожденной ЦМВИ. По мнению многих исследователей, применение препарата Виферон в комплексной терапии ЦМВИ во время беременности позволяет в два-три раза уменьшить в сыворотке крови концентрацию интерферона гамма и интерлейкина 8 [9, 15, 16, 21]. В состав препарата Виферон, производимого ООО «Ферон» (Москва), помимо рекомбинантного интерферона-альфа-2b человека входят антиоксиданты.

Женщины с активной формой ЦМВИ относятся к группе риска возможной внутриутробной передачи инфекции. Таким женщинам вне беременности рекомендуется проводить иммунокорригирующую терапию с использованием преимущественно Тактивина, Циклоферона, Панавира, Виферона. Планирование беременности разрешается при ликвидации активной инфекции и установлении латентной формы ЦМВИ. Лечение женщин с активной формой ЦМВИ перед планированием беременности позволяет предотвратить активизацию ЦМВИ в наиболее опасном первом триместре беременности в 75% случаев.

Заключение

ЦМВИ является важной проблемой акушерства, гинекологии и перинатологии ввиду негативных последствий инфекции в отношении репродуктивного здоровья. До настоящего времени терапия ЦМВИ остается недостаточно эффективной, что вызывает необходимость разработки стандартизированных методов профилактики и лечения данного заболевания. Поиск натуральных природных фармакологических агентов и анализ механизмов их действия представляются весьма актуальными для создания нового поколения противовирусных препаратов.

Цитомегаловирус и беременность - причины, диагностика и лечение

Заразившись им, вы от него не избавитесь. Иммунитет к цитомегаловирусу не формируется! Однако можно снизить количество обострений этой инфекции в организме.

Основным источником цитомегаловирусной инфекции является больной человек, у которого в данный момент идет обострение этого процесса. Пути передачи цитомегаловируса такие же, как и у вируса герпеса (они относятся к одному семейству), т.е.:

  • воздушно-капельный,
  • половой,
  • контактный,
  • внутриутробный (траснплацентарный).

Цитомегаловирус в период беременности

Опасность вируса для организма беременной, особенно для плода, представляет острое течение цитомегаловирусной инфекции, т.е. первичное заражение во время беременности.

Заражение от больного человека с острой инфекцией цитомегаловируса — для беременных является худшим вариантом, т.к. из-за отсутствия антител в крови, неослабленный вирус довольно легко проникает через плаценту, повреждающе воздействует на плод (инфицирование плода происходит в 40-50 % случаев)

Обострение скрытого вирусоносительства под воздействием факторов, ослабляющих иммунитет (например, наличие сопутствующих заболеваний, прием препаратов подавляющих иммунитет), является менее опасной ситуацией. Поскольку в борьбу с вирусом вступают уже имеющиеся антитела (IgG, которые имелись всегда при скрытом вирусоносительстве), сам вирус становится ослабленным, что снижает степень проникновения через плаценту и агрессивное воздействие на плод (инфицирование плода происходит лишь в 1-2 % случаев).

Существует определенная зависимость между степенью неблагоприятного воздействия вируса на плод и сроком беременности. Так, например, при инфицировании плода на ранних сроках беременности, существует большая вероятность самопроизвольного выкидыша или аномалии развития ребенка.

При инфицировании в более поздние сроки, пороков развития плода не наблюдается, но довольно часто возникает многоводие при беременности, отмечаются преждевременные роды и так называемая «врожденная цитомегалия» новорожденного.

Ребенок с цитомегалией

Для ребенка с врожденной цитомегалией характерно наличие желтухи, увеличение размеров печени, селезенки, сниженный гемоглобин (анемия) и другие изменения в анализе крови, также отмечаются, тяжелые поражения центральной нервной системы, поражение глаз и слуха.

Обнаружение у ребенка IgG, в первые три месяца после родов, не считается признаком врожденной цитомегалии, если у его мамы имеет место скрытое вирусоносительство, т.к. эти антитела ему достались от мамы при рождении и через три месяца они у него исчезнут самостоятельно. Обнаружение же у ребенка IgM, служит доказательством наличия острой стадии цитомегаловирусной инфекции.

Как проявляется

Острая фаза цитомегаловирусной инфекции может проявляться у беременной легкими гриппоподобными явлениями, с невысокой температурой, общим недомоганием, которые являются довольно распространенными и для многих других респираторных инфекций.

Диагностика и профилактика

После попадания возбудителя в организм, в организме сразу же начинают вырабатываться антитела (иммуноглобулины) на цитомегаловирус, что в большинстве случаев не дает инфекции вызвать острый процесс и приводит лишь к скрытому (бессимптомному) вирусоносительству, которое длительное время может ничем себя не проявлять. Выявление антител с определением специфических иммуноглобулинов IgM и IgG к цитомегаловирусу является основным методом выявления инфицированности. Для IgM в бланке заключения лаборатории дается качественная характеристика: «положительно» или «отрицательно», для IgG в результате указывают титр антител (количественная характеристика).

Иммуноглобулины класса М (IgM) указывают на текущую инфекцию — первичную или рецидивирующую. Если в результате анализа указано IgM – «положительно», это означает, что произошло первичное инфицирование или переход латентной (не активной) инфекции в активную, болезненную форму, в этом случае возможна внутриутробная инфекция - беременеть нельзя. Следовательно, необходимо определять уровень антител IgM количественным методом каждые 10-14 дней, чтобы узнать на каком этапе находится инфекция. Быстрое падение титров IgM означает недавнее инфицирование или обострение, медленное указывает на то, что активная фаза инфекции миновала.

Если в результате анализа указано IgM - «отрицательно», это означает, что заражение цитомегаловирусом произошло как минимум за 1 месяц до момента диагностики, однако совершенно не исключает переход инфекции из латентной стадии в активную. В этом случае внутриутробная инфекция маловероятна.

Иммуноглобулины класса G (IgG) выявляются как при латентном течении цитомегаловирусной инфекции, так и при ее обострении или первичной инфекции. Превышение значений, указанных в бланке лаборатории означает наличие ЦМВ-инфекции. Возможна внутриутробная инфекция, но вероятность ее возникновения неизвестна.

Если титры IgG находятся в пределах значений, указанных в бланке лаборатории, это означает, что ЦМВ-инфекция не обнаружена, либо инфицирование произошло в течение предыдущих 3 - 4 недель. Внутриутробная инфекция невозможна, за исключением случаев одновременного присутствия IgM.

Если человек никогда не был инфицирован цитомегаловирусом, то титр IgG будет ниже значения, указанного на бланке анализа. Это означает очень высокую вероятность заражения цитомегаловирусом во время беременности. Женщины, у которых отсутствует титр IgG, входят в группу риска.

После первичного заражения ЦМВ антитела IgG остаются в крови пожизненно. Переход цитомегаловирусной инфекции из латентной формы в активную на фоне ослабленного беременностью иммунитета возможен и при наличии IgG. После первичного инфицирования или активизации инфекционного процесса титры IgG растут (увеличение в 4 и более раз относительно начального уровня), потом очень медленно падают.

Вероятность заражения плода.

Вероятность заражения плода напрямую зависит от концентрации вируса в крови. А концентрация вируса определяется уровнем защитных антител: чем больше антител, тем ниже концентрация вируса. У людей, впервые инфицированных цитомегаловирусом, антител нет, поэтому концентрация вируса очень высока, следовательно, заражение плода наиболее вероятно. У носителей цитомегаловируса есть антитела, поэтому концентрация вируса в крови ниже.

Профилактикой передачи и заражения цитомегаловирусной инфекцией является изоляция больных с острой стадией процесса, как от новорожденных, так и от беременных.

Диагностика, лечение и профилактика цитомегаловирусной инфекции у беременных | #11/02

Каков комплекс диагностических процедур при подозрении на ЦМВИ?

Какая терапия проводится у беременных с ЦМВИ?
Существуют ли профилактические меры для предупреждения заражения плода ЦМВИ?

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) у беременных относится к числу самых распространенных заболеваний, определяющих внутриутробное инфицирование и акушерскую патологию. В последние годы отмечена тенденция к увеличению инфицирования беременных цитомегаловирусом (ЦМВ).

Цитомегаловирусная инфекция может протекать атипично, с латентными, инаппарантными формами проявлений и поражением тканей органов, что представляет большие трудности для своевременного распознавания инфекции и является причиной диагностических ошибок.

Комплекс диагностических мероприятий должен включать раннее выявление ЦМВИ, определение степени ее активности, сопутствующей патологии беременности, плода и новорожденного.

Вирусологический мониторинг предусматривает возможность следующих исследований.

  • Метод выделения ЦМВ на клеточной культуре - наиболее достоверный и чувствительный, но при этом относительно трудоемкий и занимающий много времени (от 3 до 7 суток) способ; следует учитывать, что время исследования может быть сокращено до 24 - 36 ч - при использовании метода флуоресцирующих антител.
  • Цитологическое исследование (световая и электронная микроскопия) позволяет выявить типичные гигантские клетки с внутриядерными включениями.
  • Реакция связывания комплемента (РСК) применяется для определения комплементсвязывающих антител к ЦМВ; обычно этот метод используется в сочетании с цитоскопическими исследованиями.
  • Метод иммунофлуоресцентного выявления антигенов ЦМВ позволяет получить результат в течение 2 - 3 ч; обнаружение антигенов обеспечивает быстрый ответ, однако данный метод не может считаться достаточно чувствительным.
  • Исследование специфических антител к цитомегаловирусу иммуноглобулинов класса М и G с помощью иммуноферментного метода. Серологические методы могут быть использованы как для диагностики ЦМВИ, так и при проведении дифференциального диагноза между первичной и хронической цитомегаловирусной инфекцией. Твердофазный иммуноанализ позволяет производить раздельное исследование субклассов иммуноглобулинов к ЦМВ. Наиболее современным способом исследования специфических антител к ЦМВ следует считать иммуноблот, позволяющий с помощью полиакриламидного гельэлектрофореза определять весь спектр антител к ЦМВ.
  • Молекулярно-биологические методы диагностики вирусных инфекций - ДНК-гибридизация, полимеразная цепная реакция (ПЦР) - позволяют определять ДНК цитомегаловируса в любых биологических тканях. ПЦР- метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью и может применяться для выявления ДНК ЦМВ в мазках. Применение ПЦР и ДНК-гибридизации позволяет контролировать течение ЦМВИ у беременных и новорожденных.

Клинические и лабораторные исследования, имеющие по большей части вспомогательное значение в диагностике ЦМВИ, тем не менее необходимы для оценки состояния матери и новорожденного. Эти методы включают:

  • клинические анализы крови и мочи;
  • биохимические исследования крови;
  • состояние иммунного статуса.

Диагностика во время беременности асимптоматичной первичной ЦМВИ может быть проведена на основании данных серологических исследований. Присутствие антител IgG к ЦМВ указывает либо на ранее перенесенную, либо на имеющуюся в настоящий момент инфекцию. Высота титра, к сожалению, не помогает установить, идет ли речь о первичной инфекции или ее обострении, которое также может сопровождаться подъемом титра антител.

Присутствие антител IgM позволяет предположить наличие первичной ЦМВИ, однако при интерпретации теста надо иметь в виду, что антитела IgM к ЦМВ могут сохраняться до 12 недель или дольше после перенесенной первичной ЦМВИ.

Выявление культуры вируса в моче, слюне или цервиковагинальных выделениях не позволяет отличить первичную от рецидивирующей формы ЦМВИ, особенно при асимптоматичном течении.

Вирусоносительство, независимо от формы перенесенного заболевания, может наблюдаться у женщин в течение многих лет. Кроме того, присутствие культуры ЦМВ у беременной женщины еще не означает, что имеет место инфицирование или заболевание плода.

ЦМВИ у плода может быть также установлена путем изолирования вируса из амниотической жидкости. Наличие антител IgM в крови плода, полученной с помощью кордоцентеза, служит указанием на возможность инфицирования плода ЦМВ. Отсутствие культуры ЦМВ и отрицательные серологические показатели еще не исключают наличия ЦМВИ. Кроме того, следует отметить, что при двойнях может быть инфицирован только один ребенок.

Лабораторные исследования у новорожденных позволяют выявить анемию, тромбоцитопению, изменение функции печени (АсТ, АлТ ).

У новорожденных диагностика ЦМВИ с использованием крови, слюны, мочи проводится в первые 3 недели жизни.

Инфицирование эмбриона ЦМВИ может быть установлено пренатально с помощью трансабдоминального амниоцентеза с последующим вирусологическим исследованием амниотической жидкости, а также с помощью кордоцентеза — исследования пупочной крови плода.

Методы пренатальной диагностики, включающие УЗИ, допплерометрию, кардиотокографию, позволяют выявить сопутствующую или обусловленную ЦМВИ патологию беременности (маловодие, многоводие, задержку внутриутробного развития), а также патологию внутренних органов плода (гепатоспленомегалия, асцит плода, водянка, кишечная непроходимость, микроцефалия, гидроцефалия, церебральная вентрикуломегалия, внутричерепные или внутрипеченочные кальцификаты).

Важное значение для верификации внутриутробной ЦМВИ имеют морфологические и вирусологические исследования плаценты и плодных оболочек.

Специальные методы определения внутриутробной ЦМВИ становятся ведущими при планировании стратегии родов и служат для педиатра сигналом о возможности возникновения у новорожденного целого ряда проблем.

Первичная ЦМВ-инфекция может быть диагностирована путем определения в крови плода специфических ЦМВ-антител IgM и исследования амниотической жидкости.

В отличие от тех случаев, когда у ребенка пренатально диагностируются генетические заболевания, последствия которых могут быть предсказаны с определенной точностью, у детей с врожденной ЦМВИ нередко наблюдаются патологии, характеризующиеся бессимптомным и атипичным течением. Длительное выделение ЦМВ со слизью из шейки матки и влагалища или со слюной обусловливает большую вероятность инфицирования плода во время и после родов.

Диагностические исследования в полном объеме должны проводиться при малейшем подозрении на наличие цитомегаловирусной инфекции у женщины. Особенно важно проводить эти исследования у первородящих, а также при неблагоприятном исходе предыдущей беременности и при клинической манифестации ЦМВИ во время беременности.

Результаты вирусологического обследования таких беременных имеют важное значение для определения тактики ведения родов.

Вопросы антивирусной химиотерапии остаются до настоящего времени недостаточно разработаны. Наиболее эффективными средствами являются препараты (ганцикловир, фоскарнет и др.), которые оказывают ингибирующий эффект на вирусы герпеса. Однако длительный прием их чаще всего невозможен из-за высокой токсичности. Применение ганцикловира у новорожденных с генерализованной формой ЦМВИ может уменьшить летальность, быстрее купировать проявления пневмонии, гепатоспленомегалию, тромбоцитопению, смягчить неврологическую симптоматику, а также тяжесть поражения зрительного и слухового нервов.

Фоскарнет (препарат дифосфомуравьиной кислоты) эффективен, но и высокотоксичен. Фоскарнет и циклические аналоги гуанозина, ингибирующие ДНК-полимеразу цитомегаловируса и препятствующие его внутриклеточной репликации (ганцикловир, цимевен) пока находят ограниченное применение в перинатологии в связи с их большой токсичностью (гепатотоксичность, депрессия кроветворения) для новорожденного.

Однако эффективность использования различных препаратов в терапии плода, равно как и лечения беременных женщин с первичной ЦМВИ с целью уменьшения перехода вируса к плаценте и плоду, до конца не исследованы.

У беременных женщин с установленной ЦМВИ проводится симптоматическая терапия. Необходимо проводить с ними беседы об опасности, которую представляет для плода ЦМВИ, и методах профилактики этой инфекции.

Методы лечебной терапии у новорожденного с врожденной ЦМВИ нуждаются в дальнейшем совершенствовании.

Специфическая терапия у детей с внутриутробной ЦМВИ должна проводиться только после верификации диагноза, подтвержденного данными клинических, иммунологических, вирусологических исследований.

Терапия ЦМВИ включает в первую очередь применение специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина (цитотект) в разовой дозе 25–50 Е/ кг массы тела — не менее 6 доз препарата с интервалом в 2 — 3 недели.

В остром периоде ЦМВИ у новорожденных и детей раннего возраста показано лечение препаратами рекомбинантного интерферона — виферон, интрон-А, роферон-А (по схеме: 500 тыс — 1 млн. МЕ 1 раз в день в течение 14 дней и далее через день до 1,5 — 3 месяцев; и до 3 — 6 месяцев от начала лечения курсы по 4 недели при хронической инфекции) или индукторами интерферона — ридостин, неовир и др. Эти препараты рекомендуются и для противорецидивной терапии ЦМВИ в тех случаях, если у ребенка появляются признаки реактивации вируса цитомегалии (обнаружение анти-ЦМВ антигена в моче и/или крови или появление анти-ЦМВ IgМ в сыворотке).

При тяжелой генерализованной форме ЦМВИ лечение проводится ганцикловиром (цимевен) (по схеме: 5 — 7,5 мг/кг массы тела в сутки путем двукратных внутривенных инфузий в течение 14 — 21 дней), в комбинации со специфическим ЦМВ-иммуноглобулином (Сytotect) (в дозе 2 мл/ кг капельно через 2 дня — до исчезновения клинических симптомов).

Назначение ганцикловира наиболее обоснованно у детей с врожденной ЦМВИ, поражением центральной нервной системы и пневмонией.

При легкой форме ЦМВИ проводится лечение препаратами интерферона — роферон-А, лейкинферон, виферон (по 500 тыс. МЕ 3 — 5 раз в неделю в течение 4 недель) или стимуляторами интерфероногенеза — ридостин (по 8 мг 1 раз в 3 дня, на курс лечения — 5 — 7 инъекций), неовир (по 1 дозе ежедневно внутримышечно в течение 3 дней, затем по 1 дозе через день в течение последующих 4 дней).

Лечебная терапия у новорожденного должна включать комплекс мероприятий по уменьшению явлений инфекционного токсикоза путем проведения инфузионной терапии: растворов глюкозы, полидеза, реополиглюкина, реополиглюкама, альбумина и др. (по схеме: общим объемом 100–200 мл/кг массы тела в сутки).

При возникновении органной патологии (гепатит, пневмония, панкреатит, энцефалит и др.) дополнительно проводится лечение с учетом тяжести поражения органа.

При присоединении бактериальной инфекции или угрозе возникновения осложнений назначаются антибиотики из групп цефалоспоринов (II — III поколения), аминогликозидов, макролидов, фторхинолонов и др. в дозировках по общепринятым схемам и в соответствии с возрастом ребенка.

Все дети с цитомегаловирусной инфекцией должны получать высококалорийное физиологическое питание, а также поливитаминные препараты (пентовит, витогепат, ревит, глутамевит, мультибонта плюс, мультифит, витанова D, лековит, витамакс и др.).

Выздоровление констатируется на основании отсутствия клинической симптоматики и при стойких отрицательных результатах обследования на ЦМВ-антиген в моче и крови; а также на основании отсутствия анти-ЦМВ IgМ в сыворотке при положительном результате обследования на анти-ЦМВ IgG.

Однако этот контингент детей подлежит динамическому диспансерному наблюдению и контрольному обследованию на активность инфекционного процесса через 1, 3, 6 и 12 месяцев после выписки из стационара.

Что необходимо делать при ЦМВИ во время беременности. Специальных способов профилактики инфицирования плода не существует, в связи с чем беременным с острой ЦМВ-инфекцией следует принимать обычные меры предосторожности. Однако, если женщину сильно беспокоит риск развития заболевания у ребенка, в таких случаях необходим индивидуальный подход. Медикаментозная терапия у беременных лишь уменьшает выраженность симптомов. Противовирусная терапия имеет потенциальный риск для плода. Женщины, которые активно выделяют вирус во время беременности, могут рожать самостоятельно, так как кесарево сечение не обеспечивает в этом случае никаких преимуществ для ребенка.

Цитомегаловирусная инфекция представляет наибольшую опасность для беременных, плода и новорожденного.

Принимая во внимание особенности патогенеза цитомегаловирусной инфекции, а также социальную и медицинскую значимость данной проблемы, необходимо проводить целый комплекс мероприятий, направленных на профилактику материнской, перинатальной заболеваемости и смертности.

В случае неблагоприятного исхода беременности или гибели новорожденного, при подтвержденной лабораторными методами цитомегаловирусной инфекции следующая беременность допустима только на фоне достижения устойчивой ремиссии, после проведения специфического лечения. Для этого в остром периоде наиболее эффективным является использование комплекса антивирусных препаратов, а в период ремиссии, с целью профилактики рецидивов и достижения стойкой ремиссии, — противоцитомегаловирусной вакцины.

Профилактика с помощью иммунизации крайне желательна. Однако отсутствие доступной вакцины для предотвращения ЦМВИ требует особенно тщательного соблюдения принципов личной гигиены, кроме того, необходимо исключить возможность близкого контакта с носителями ЦМВ.

В настоящее время имеются надежные и недорогие серологические методы исследования ЦМВ, которые необходимо рекомендовать женщинам в детородном возрасте. Особенно важно следить за своим серологическим статусом серонегативным к ЦМВ женщинам.

В связи с тем что инфицированные беременные и роженицы могут не только заражать своих детей, но и быть источником внутрибольничной инфекции, необходимо соблюдать эпидемический режим и меры профилактики.

  • Проведение санитарно-просветительной работы в женских консультациях.
  • Соблюдение санитарно-гигиенических норм во время беременности.
  • Соблюдение норм личной гигиены, термическая обработка и мытье продуктов.
  • Ранняя диагностика инфекции у матери и ребенка.
  • Госпитализация беременных с первичной цитомегаловирусной инфекцией должна проводиться в обсервационное отделение за 2 недели до родов.
  • Дети, родившиеся от матерей с первичной цитомегаловирусной инфекцией, должны быть изолированы как от других новорожденных, так и от матерей с клинической манифестацией инфекции.
  • Если ребенок получает грудное молоко, его мать должна быть информирована о возможных путях и механизмах передачи ЦМВ и строго соблюдать правила личной гигиены.
  • Новорожденный ежедневно должен тщательно обследоваться врачом с целью выявления признаков цитомегаловирусной инфекции. На 2, 5 и 12-е сутки у младенца берутся соскобы тампоном со слизистых оболочек глаз, полости рта и носоглотки для вирусологического обследования.
  • Необходимо проводить тщательную дезинфекцию палат, белья, а также стерилизацию медицинского инструментария и средств индивидуального ухода.
  • Медицинский персонал, во избежание заражения и передачи инфекции, должен проходить тщательное обследование и соблюдать правила личной гигиены.
  • Матери и члены семьи, имеющие цитомегаловирусную инфекцию, должны быть осведомлены о возможных путях ее передачи и соблюдать необходимые профилактические мероприятия.

Предлагаемая диагностическая и лечебная тактика у беременных и у женщин в родах может быть достаточно эффективной и успешно реализоваться в условиях родовспомогательного учреждения.

В. Н. Кузьмин, доктор медицинских наук, профессор МГМСУ, Москва

Антитела к ЦМВ IgG (Anti-CMV IgG)

Антитела к ЦМВ IgG (Anti-CMV IgG)

Anti-CMV IgG (Анти-ЦМВ IgG) - Антитела класса IgG к цитомегаловирусу – специфические иммуноглобулины, вырабатывающиеся в организме человека в период выраженных клинических проявлений цитомегаловирусной инфекции и являющиеся серологическим маркером этого заболевания, а также перенесенной в прошлом цитомегаловирусной инфекции. Цитомегаловирус (ЦМВ) относится к семейству вирусов герпеса. Так же, как и другие представители этой группы, он может сохраняться у человека всю жизнь. У здоровых людей с нормальным иммунитетом первичная инфекция протекает без осложнений (и часто бессимптомно). Однако цитомегаловирус опасен при беременности (для ребёнка) и при иммунодефиците. Цитомегаловирусом можно заразиться через различные биологические жидкости: слюну, мочу, сперму, кровь. Кроме того, он передаётся от матери к ребёнку (во время беременности, родов или при кормлении).Если у женщины еще не было ЦМВ, значит, она входит в группу риска и ей следует уделять особое внимание профилактике ЦМВ. Для ребёнка опасна именно инфекция, которой мать заразилась первый раз во время беременности.
При первичной инфекции у беременной женщины вирус часто попадает и в организм ребенка. Это еще не означает, что он заболеет. Как правило, заражение ЦМВ протекает бессимптомно. Однако примерно в 10 % случаев оно приводит к врождённым патологиям: микроцефалии, церебральной кальцификации, сыпи и увеличению селезёнки и печени. Это часто сопровождается снижением интеллекта и глухотой, возможен даже летальный исход. Кроме того, цитомегаловирус представляет опасность при ослаблении иммунной системы (например, из-за иммунодепрессантов или ВИЧ). При СПИДе ЦМВ протекает в тяжёлой форме и является частой причиной смерти больных. Выработка антител – это один из способов борьбы с вирусной инфекцией. Существует несколько классов антител (IgG, IgM, IgA и др.). Антитела класса G (IgG) присутствуют в крови в наибольшем количестве (по сравнению с другими типами иммуноглобули-нов). При первичной инфекции их уровень возрастает в первые недели после заражения и затем может оставаться высоким годами.

Подготовка к исследованию

Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Показания к исследованию

Во время беременности (или при её планировании) – для оценки риска осложнений (проверочное исследование), при симптомах цитомегаловирусной инфекции, при нарушениях у плода по результатам УЗИ.
При симптомах цитомегаловирусной инфекции у людей с ослабленным иммунитетом.
При симптомах мононуклеоза (если тесты не выявили вирус Эпштейна – Барр).

Интерпретация

Референсные значения - отрицательно

Отрицательный результат при беременности
Женщина раньше не была инфицирована ЦМВ – есть риск приобрести первичную ЦМВ-инфекцию. Однако если с момента заражения прошло не больше 2-3 недель, то IgG могли еще не появиться. Чтобы исключить этот вариант, нужно сдать анализ повторно через 2 недели.
Положительный результат до беременности
Женщина уже была инфицирована ЦМВ в прошлом – риск осложнений минимален.
Положительный результат во время беременности
Нельзя сделать однозначный вывод. Возможно, ЦМВ попал в организм до беременности. Но не исключено, что женщина заразилась недавно, в начале беременности (за несколько недель до теста). Такой вариант представляет опасность для ребенка. Для точного диагноза нужны результаты других анализов.
При попытке установить возбудителя неизвестного заболевания единичный тест на IgG даёт мало информации. Нужно учитывать результаты всех анализов.

На результаты могут влиять

Иногда нужно узнать, заражён ли цитомегаловирусом сам новорождённый ребенок. Однако анализ на IgG в данном случае неинформативен. IgG могут проникать через плацентарный барьер, поэтому, если антитела есть у матери, то они же будут присутствовать и у ребенка.

Назначается в комплексе с

Cytomegalovirus, IgM
Cytomegalovirus, ДНК, ПЦР ( в плазме, мононуклеарах) качественный

Cytomegalovirus, ДНК, ПЦР ( в плазме, мононуклеарах) количественный

Авидность к ЦМВ

Анализ крови на ДНК Цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в лаборатории KDL

Цитомегаловирус человека (ЦМВ) – представитель семейства вирусов герпеса. Это заболевание широко распространено, однако очень часто оно протекает бессимптомно. Болезнь не опасна для здоровых людей, однако при ослабленном иммунитете и беременности может представлять угрозу здоровью и жизни.

Вирус может передаваться различными путями. Чаще всего инфекция никак себя не проявляет, в ряде случаев наблюдается повышение температуры, боль в горле, воспаление лимфатических узлов. Клиника ЦМВ- инфекции напоминает инфекционный мононуклеоз. После исчезновения симптомов вирус остается внутри клеток в спящем состоянии и может сохраняться на протяжении всей жизни. При ослаблении иммунитета цитомегаловирус может активироваться и снова начинает размножаться.

Для беременных женщин важно знать, был ли у них контакт с вирусом в прошлом. Если заражение было давно, у мамы сформирован иммунитет в виде иммуноглобулинов G к ЦМВ, то риск для ребенка минимален, однако в случае заболевания во время беременности вирус попадает в организм плода и может привести к врожденной патологии. Острая форма ЦМВ -инфекции может проявляться и у новорожденных.

При иммунодефиците, например, у больных СПИДом и пациентов, принимающих иммунодепрессанты, цитомегаловирусная инфекция может протекать в тяжелой форме.

В каких случаях обычно назначают исследование?

  • При подозрении на острую ЦМВ- инфекцию
  • Новорожденным при наличии симптомов возможной инфекции: желтуха или анемия, увеличенная селезенка и/или печень, нарушение слуха или зрения, неврологические нарушения.
  • При иммунодефиците,
  • При симптомах мононуклеоза.

Что именно определяется в процессе анализа?

ПЦР-анализ крови на ЦМВ определяет наличие или отсутствия в биологическом материале пациента ДНК цитомегаловируса. Преимуществами метода являются его высокая точность, специфичность и простота, что гарантирует быстрый результат и минимизирует риск ошибок.

Что означают результаты теста?

Отрицательный результат свидетельствует об отсутствии ДНК цитомегаловируса в исследуемом материале. Положительный результат свидетельствует в пользу цитомегаловирусной инфекции (острой или реактивации хронического процесса). Для понимания стадии процесса и давности инфицирования могут понадобиться дополнительные исследования. Например, авидность IgG к цитомегаловирусу (включает определение антител к цитомегаловирусу IgG).

Сроки выполнения теста.

Результат исследования можно получить спустя 3-4 дня после сдачи анализа.

Как подготовиться к анализу?

Следует придерживаться общих правил подготовки к взятию крови из вены. Кровь можно сдавать не ранее, чем через 3 часа после приема пищи в течение дня, или утром натощак. Чистую воду можно пить в обычном режиме.

Услуги центра ЭКО семейной клиники "Жемчужина" Челябинск

Цитомегаловирус IgM и IgG

Определение антител класса IgM и IgG к цитомегаловирусу в Челябинске – специфические иммуноглобулины, вырабатывающиеся в организме человека в остром периоде цитомегаловирусной инфекции и являющиеся ранним серологическим маркером этого заболевания.

Синонимы русские

Антитела класса IgM к цитомегаловирусу (ЦМВ).

Синонимы английские

Anti-CMV-IgM, CMV Antibody, IgM.

Метод исследования

Твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ («сэндвич»-метод), ИФА исследование.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Общая информация об исследовании

Цитомегаловирус (ЦМВ) относится к семейству вирусов герпеса. Так же, как и другие представители этой группы, он может сохраняться у человека всю жизнь. У здоровых людей с нормальным иммунитетом первичная инфекция протекает без осложнений (и часто бессимптомно). Однако цитомегаловирус опасен при беременности (для ребенка) и при иммунодефиците.

Цитомегаловирусом можно заразиться через различные биологические жидкости: слюну, мочу, сперму, кровь. Кроме того, он передается от матери к ребенку (во время беременности, родов или при кормлении).

Как правило, цитомегаловирусная инфекция протекает бессимптомно. Иногда заболевание напоминает инфекционный мононуклеоз: повышается температура, болит горло, увеличиваются лимфатические узлы. В дальнейшем вирус сохраняется внутри клеток в неактивном состоянии. Но если организм окажется ослаблен, то вирус снова начнет размножаться.

Для женщины важно знать, была ли она заражена ЦМВ в прошлом, потому что именно это определяет, есть ли риск осложнений при беременности. Если раньше она уже была инфицирована, то риск минимален. Во время беременности может возникнуть обострение старой инфекции, однако такая форма обычно не вызывает тяжелых последствий.

Если у женщины еще не было ЦМВ, значит, она входит в группу риска и ей следует уделять особое внимание профилактике цитомегаловирусной инфекции. Для ребенка опасна именно инфекция, которой мать заразилась первый раз во время беременности.

При первичной инфекции у беременной женщины вирус часто попадает и в организм ребенка. Это еще не означает, что он заболеет. Как правило, заражение ЦМВ протекает бессимптомно. Однако примерно в 10 % случаев оно приводит к врожденным патологиям: микроцефалии, церебральной кальцификации, сыпи и увеличению селезенки и печени. Это часто сопровождается снижением интеллекта и глухотой, возможен даже летальный исход.

Таким образом, для будущей матери важно знать, была ли она в прошлом заражена ЦМВ. Если да, то риск осложнений из-за возможного ЦМВ становится незначительным. Если же нет – нужно проявлять особую осторожность во время беременности:

§ избегать незащищенного секса,

§ не контактировать со слюной другого человека (не целоваться, не использовать общую посуду, зубные щетки и пр.),

§ соблюдать правила гигиены при играх с детьми (мыть руки, если на них попадает слюна или моча),

§ сдавать анализ на ЦМВ при признаках общего недомогания.

Кроме того, цитомегаловирус представляет опасность при ослаблении иммунной системы (например, из-за иммунодепрессантов или ВИЧ). При СПИДе ЦМВ протекает в тяжелой форме и является частой причиной смерти больных.

Основные симптомы цитомегаловируса:

§ воспаление сетчатки (которое может приводить к слепоте),

§ колит (воспаление толстой кишки),

§ эзофагит (воспаление пищевода),

§ неврологические расстройства (энцефалит и др.).

Выработка антител – это один из способов борьбы с вирусной инфекцией. Существует несколько классов антител (IgG, IgM, IgA и др.), которые отличаются по своим функциям.

Иммуноглобулины M (IgM) обычно появляются в крови первыми (раньше, чем антитела других типов). Затем их количество постепенно уменьшается (этот процесс может длиться несколько месяцев). Если же произойдет обострение латентной инфекции, то уровень IgM вновь повысится.

Таким образом, IgM выявляются:

§ при первичной инфекции (в этом случае уровень IgM наиболее высокий),

§ при обострении болезни (а также при реинфекции, т. е. заражении новой формой вируса).

Для чего используется исследование?

Для диагностики острой цитомегаловирусной инфекции.

Когда назначается исследование?

§ При беременности.

§ При иммунодефиците (в частности, при ВИЧ-инфекции).

§ Когда у человека с нормальным иммунитетом есть симптомы мононуклеоза (если тесты не выявили вирус Эпштейна – Барр).

§ Если у новорожденных детей подозревают ЦМВ-инфекцию.

§ Во время беременности:

§ при симптомах заболевания,

§ если УЗИ выявило нарушения развития плода,

§ для скрининга.

ЦМВ-инфекция у беременных женщин часто протекает бессимптомно. Однако в некоторых случаях повышается температура, увеличиваются лимфоузлы, печень и/или селезенка.

При иммунодефиците симптомы ЦМВ-инфекции могут быть достаточно разнообразными: от общего недомогания до ретинита, колита, энцефалита и др.

§ Новорожденному анализ может быть назначен, если у ребенка:

§ желтуха, анемия,

§ увеличена селезенка и/или печень,

§ размер головы меньше нормального,

§ есть нарушения слуха или зрения,

§ есть неврологические расстройства (задержка умственного развития, конвульсии).

Что означают результаты на  определение антител класса IgM?

Референсные значения

Результат: отрицательно.

Отрицательный результат

В данный момент нет текущей ЦМВ-инфекции. Если есть симптомы некоего заболевания, то они вызваны другим возбудителем. При этом ЦМВ может присутствовать в латентной форме. Правда, если заражение произошло совсем недавно (несколько дней назад), то антитела IgM, возможно, еще не успели появиться в крови.

Положительный результат

Недавнее заражение (первичная инфекция). При первичной инфекции уровень IgM выше, чем при обострении.

После первичной инфекции IgM могут выявляться еще в течение нескольких месяцев.

Обострение латентной инфекции.

Важные замечания

Иногда нужно узнать, заражен ли новорожденный ребенок цитомегаловирусом. Для этого используют ПЦР и дополнительно определяют антитела. Если в крови ребенка выявляются IgM, значит, он действительно инфицирован ЦМВ.

Что такое реинфекция? В природе существует несколько разновидностей ЦМВ. Поэтому возможна ситуация, когда человек, уже инфицированный одним типом вируса, заражается еще и другим.

Что означают результаты?

Референсные значения: 0 - 0,5 Ед/мл.

Отрицательный результат при беременности

§ Женщина раньше не была инфицирована ЦМВ – есть риск приобрести первичную ЦМВ-инфекцию. Однако если с момента заражения прошло не больше 2-3 недель, то IgG могли еще не появиться. Чтобы исключить этот вариант, нужно сдать анализ повторно через 2 недели.

Положительный результат до беременности

§ Женщина уже была инфицирована ЦМВ в прошлом – риск осложнений минимален.

Положительный результат во время беременности

§ Нельзя сделать однозначный вывод. Возможно, ЦМВ попал в организм до беременности. Но не исключено, что женщина заразилась недавно, в начале беременности (за несколько недель до теста). Такой вариант представляет опасность для ребенка. Для точного диагноза нужны результаты других анализов (см. таблицу).

При попытке установить возбудителя неизвестного заболевания единичный тест на IgG дает мало информации. Нужно учитывать результаты всех анализов.

Результаты тестов в разных ситуациях

Первичная инфекция

Обострение давней инфекции

ЦМВ в латентном состоянии (человек был инфицирован в прошлом)

Человек не заражен ЦМВ

Результаты тестов

IgG: первые 1-2 недели отсутствуют, потом их количество увеличивается.

IgM: есть (высокий уровень).

Авидность IgG: низкая.

IgG: есть (количество увеличивается).

IgM: есть (невысокий уровень).

Авидность IgG: высокая.

IgG: присутствуют на постоянном уровне.

IgM: обычно нет.

Авидность IgG: высокая.

IgG: нет.

IgM: нет.

Важные замечания

§ Иногда нужно узнать, заражен ли цитомегаловирусом сам новорожденный ребенок. Однако анализ на IgG в данном случае неинформативен. IgG могут проникать через плацентарный барьер, поэтому, если антитела есть у матери, то они же будут присутствовать и у ребенка.

§ Что такое реинфекция? В природе существует несколько разновидностей ЦМВ, так что возможна ситуация, когда человек, уже инфицированный одним типом вируса, заражается еще раз другим.

Следует ли обследовать всех женщин?

Abstract

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденных инфекций и осложняет примерно 1% всех живорождений. Первичная материнская ЦМВ-инфекция несет от 30% до 40% риска вертикальной передачи плоду. В случаях, когда есть подозрение на ЦМВ-инфекцию матери, важно оценить риск для плода, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации. В этой статье содержится обзор опубликованной литературы и обобщаются текущие рекомендации по диагностике и лечению, чтобы помочь ответить на вопрос, следует ли всем женщинам проходить скрининг на ЦМВ-инфекцию во время беременности?

Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, беременность, противовирусные препараты, гипериммунный глобулин, врожденная инфекция

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции. 1 Более того, врожденный ЦМВ является наиболее часто определяемой вирусной причиной умственной отсталости и ведущей негенетической причиной нейросенсорной тугоухости. 2 , 3 В развитых странах врожденная ЦМВ-инфекция встречается у 0,3–2,4% всех живорожденных. 4 Инфекция у новорожденного может передаваться при тесном контакте (через зараженную кровь, мочу и выделения), вертикально при трансплацентарной передаче и постнатально через грудное молоко. 1 Большинство симптоматических неонатальных ЦМВ-инфекций возникает, когда женщина заразилась незадолго до или во время беременности. 5 , 6 Первичная материнская ЦМВ-инфекция во время беременности несет от 30% до 40% риска вертикальной передачи. 1 Из всех беременностей с подтвержденной вертикальной передачей только от 10% до 20% плодов будут иметь признаки клинической инфекции при рождении. 1 По сравнению с женщинами, инфицированными во второй половине беременности, у женщин с первичной ЦМВ-инфекцией в первом триместре вероятность рождения плода с нейросенсорной тугоухостью выше (24% против 2.5%) или другие последствия для ЦНС, такие как умственная отсталость, церебральный паралич, судороги или хориоретинит (32% против 15%). 7 У матерей, которые были серопозитивными по ЦМВ до беременности, также может развиться вторичная ЦМВ-инфекция либо из-за реактивации вируса, находящегося в определенных участках тела (прежде всего в слюнных железах), либо из-за повторного заражения другим штаммом вируса. 6 Такие инфекции обычно менее тяжелые и обычно протекают бессимптомно как у матери, так и у новорожденного. Младенцы, рожденные от таких матерей, также могут иметь последствия врожденного ЦМВ, но это гораздо менее вероятно (по оценкам 0.От 2% до 2%). 8 В случаях, когда есть подозрение на инфекцию ЦМВ у матери, важно оценить риск инфицирования и / или симптоматического воздействия ЦМВ для плода, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации. Мы представляем случай инфицирования ЦМВ плода, чтобы проиллюстрировать и выделить некоторые диагностические и терапевтические проблемы, связанные с инфекцией ЦМВ.

История болезни

Здоровая 29-летняя женщина (G2, P1) с хорошо датированным спонтанным зачатием прошла плановое ультразвуковое обследование на сроке беременности 18–0 / 7 недель.Было отмечено, что у плода эхогенный кишечник () и задержка внутриутробного развития (ЗВУР) с оценочной массой плода в 9-м процентиле. Ее прошлый акушерский анамнез отличался тяжелой преэклампсией, которая привела к индукции родов и вагинальным родам на 34 неделе беременности двумя годами ранее. Серологические тесты матери, проведенные с учетом результатов ультразвукового исследования, выявили повышенные титры IgM и IgG к ЦМВ. Амниотическая жидкость была строго положительной на ДНК ЦМВ по количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (RT-qPCR).После подробных консультаций по поводу диагностики ЦМВ плода и возможных вариантов, включая прерывание беременности, пара решила продолжить беременность. После консультации со специалистом-инфекционистом был рекомендован иммуноглобулин ЦМВ (200 Ед / кг, общая доза 10 г внутривенно [внутривенно]), начиная с 25 недель беременности, с последующими дозами 5 г внутривенно, запланированными с ежемесячными интервалами. Магнитно-резонансная томография плода (МРТ) на 25 неделе беременности не показала признаков внутричерепных кальцификатов или аномалий.

Типичное перинатальное ультразвуковое изображение, показывающее эхогенный кишечник плода. Эхогенный кишечник плода означает повышенную эхогенность или яркость кишечника плода, отмеченную при ультразвуковом исследовании во втором триместре. Диагноз эхогенного кишечника следует делать только для плодов, у которых эхогенность кишечника равна или выше эхогенности прилегающей кости. Дифференциальный диагноз эхогенного кишечника плода включает муковисцидоз, инфекцию цитомегаловирусом или токсоплазмозом, кишечную непроходимость мекония и хромосомные аномалии (включая синдром Тернера и трисомию 21, 13 или 18).

На 30 неделе беременности после 2 доз иммуноглобулина CMV было отмечено отсутствие вариабельности и повторяющихся поздних замедлений сердечного ритма плода (категория III). Биофизический профиль составил 2/10 (2 балла только для объема околоплодных вод), а допплеровская велосиметрия пупочной артерии показала обратный конечный диастолический поток. Жизнеспособный младенец женского пола был рожден путем экстренного кесарева сечения весом 920 г с оценкой по шкале Апгар 2, 7 и 10 через 1, 5 и 10 минут соответственно. Анализ пуповинной крови показал pH артериальной крови 7.16 и избыток оснований -12,5 и венозный pH 7,29 и избыток оснований -8,9. Новорожденный был интубирован и помещен в реанимацию новорожденных. Рентгенография грудной клетки показала помутнения матового стекла, соответствующие врожденной ЦМВ пневмонии. Гематологические нарушения включали тромбоцитопению, коагулопатию, повышенные уровни трансаминаз и гипербилирубинемию. ЦМВ-антигенемия присутствовала в крови младенца, а ЦМВ ДНК была идентифицирована в моче и спинномозговой жидкости. Патология плаценты показала диффузное отложение фибрина и отек ворсинок.Специфическое иммуноокрашивание плаценты было положительным на ЦМВ ().

Типичные гистологические изображения плаценты с цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией. (A) Гистология плаценты показывает умеренный отек ворсинок, отложение фибрина между ворсинками, гиперплазию амниона и воспаление I степени. (B) Специфическое иммуноокрашивание подтверждает наличие ЦМВ-инфекции.

Младенцу вводили ганцикловир внутривенно (6 мг / кг два раза в день) с последующим устранением лабораторных и визуальных отклонений в течение 10-дневного периода.Ультразвуковое исследование головы и живота не показало признаков кальцификации, вентрикуломегалии или гепатоспленомегалии до лечения. Офтальмологическое обследование не выявило ретинита. Однако у ребенка не удалось установить несколько экранов слуха новорожденного, и у него, по-видимому, была глубокая двусторонняя глухота. Противовирусная терапия продолжалась 6 недель. Младенец был выписан домой в стабильном состоянии на 55 день жизни.

Обсуждение

ЦМВ-инфекция очень распространена в Соединенных Штатах, при этом от 50% до 80% женщин репродуктивного возраста имеют серологические признаки предыдущей инфекции. 9 Женщины репродуктивного возраста со средним и высоким социально-экономическим статусом подвергаются более высокому риску первичного ЦМВ, поскольку примерно половина из них серонегативны по антителам к ЦМВ и, следовательно, восприимчивы к инфекции во время беременности. В детских садах примерно у 80% маленьких детей разовьется ЦМВ в течение 2 лет. 10 Хотя у этих детей обычно нет симптомов, они будут продолжать выделять вирус в течение многих лет после первоначального заражения. Многие женщины, контактирующие с маленькими детьми, заразятся ЦМВ-инфекцией в течение 1 года. 1 , 11 Женщины с нарушенным клеточным ответом (например, пациенты с ВИЧ / синдромом приобретенного иммунодефицита [СПИД] или получающие иммуносупрессивную терапию) подвергаются более высокому риску заражения ЦМВ-инфекцией и, поскольку они менее склонны к развитию нейтрализующие антитела, они также подвергаются более высокому риску передачи вируса своему плоду. 5

Как подтвердить диагноз у матери?

ЦМВ у матери, как правило, протекает бессимптомно, и пациенты редко диагностируются только по клиническим симптомам.Для большинства инфекций свидетельства материнской сероконверсии (определяемой как переход от отрицательного к положительному IgM или 4-кратное увеличение титра антител IgG за период от 4 до 6 недель) достаточно для подтверждения диагноза первичной инфекции. . Однако точность материнского IgM к CMV для прогнозирования первичной материнской инфекции осложняется тем фактом, что антитела IgM могут сохраняться в течение месяцев или даже лет после первичного инфицирования, а также могут быть обнаружены в условиях реактивации или повторного заражения другим штаммом. ЦМВ. 12

Другой метод определения времени материнской ЦМВ-инфекции - измерение авидности антител, которая относится к силе связывания антитела с антигеном-мишенью. По мере созревания иммунного ответа на определенный антиген авидность возрастает. Таким образом, обнаружение низкоавидных анти-CMV IgG на ранних сроках беременности указывает на недавнюю острую инфекцию и может использоваться для выявления беременных женщин с повышенным риском инфицирования плода. 4 , 13 Напротив, наличие антител с высокой авидностью на сроке от 12 до 16 недель беременности указывает на перенесенную инфекцию, вероятно, до зачатия.Сообщается об улучшении результатов тестирования на IgM к ЦМВ при проведении вестерн-блоттинга вирусных полипептидов ЦМВ с помощью гель-электрофореза, что может обеспечить наиболее точный способ диагностики первичной ЦМВ-инфекции у матери. 12 Этот тест доступен в Европе, но недоступен в США.

Как следует подтвердить диагноз у плода?

В случаях подтвержденной инфекции ЦМВ у матери важно оценить риск инфицирования плода, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации.Перинатальное ультразвуковое исследование может помочь в выявлении структурных аномалий или аномалий роста, которые могут указывать на симптоматическую инфекцию плода. Эти аномалии включают эхогенный кишечник, IUGR, вентрикуломегалию, утолщение плаценты, кальцификаты головного мозга, признаки водянки плода и / или аномальный объем околоплодных вод 14 , 15 (). Эти результаты ультразвукового исследования неспецифичны для врожденной ЦМВ-инфекции, и могут быть другие причины для этих результатов 16 (). Более того, только у 15% плодов, инфицированных ЦМВ, наблюдаются ультразвуковые отклонения. 14 Однако наличие ультразвуковых аномалий у беременной женщины с подтвержденной первичной материнской ЦМВ-инфекцией с большой вероятностью указывает на внутриутробную инфекцию. 14

Таблица 1

Ультразвуковые признаки врожденной цитомегаловирусной инфекции

Цитомегаловирусная инфекция

• Церебральная вентрикуломегалия
• Микроцефалия
104 Гиперехогенный фетальный • Гиперехогенный
эхогенность / внутричерепные кальцинозы
• Ограничение внутриутробного развития
• Аномальный объем околоплодных вод
• Расширение плаценты
• Врожденный диагноз 107 • Асцит и водянка плода
• Энтеровирус

Амниоцентез может выполняться для подтверждения инфекции плода и рекомендуется в ситуациях, когда первичная или неопределенная инфекция ЦМВ у матери выявляется в первой половине беременности или в случаях, когда ультразвуковые аномалии плода позволяют предположить наличие инфекции.Амниотическую жидкость следует отправить на культуру вирусов и на тестирование генома ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Ложноотрицательные результаты могут быть получены, если амниоцентез проводится до 21 недели беременности, поскольку вирус растет медленно и может не выводиться почками плода в достаточных количествах для обнаружения на ранних сроках беременности. 4 Если и вирусная культура, и ПЦР на ЦМВ отрицательны, врожденный ЦМВ можно эффективно исключить в это время; если положительный результат, это говорит о наличии инфекции плода, хотя влияние на плод определить невозможно.Дальнейшая оценка с помощью серийных ультразвуковых исследований на наличие признаков поражения головного мозга плода (внутричерепные кальцификации, вентрикуломегалия, микроцефалия) или количественная оценка ДНК с помощью RT-qPCR может предоставить дополнительную прогностическую информацию. 17 Тромбоцитопения плода, обнаруженная при взятии проб крови плода, также считается независимым предиктором неблагоприятного исхода для плода, 18 , но обычно не рекомендуется.

После рождения инфекцию ЦМВ у новорожденного следует подтвердить путем выделения вируса с мочой и / или слюной в первые 2–3 недели жизни.После этого с помощью ПЦР можно обнаружить вирусный геном в крови новорожденного с равной чувствительностью и специфичностью. Антитела IgM к ЦМВ присутствуют только у 70% инфицированных младенцев и не позволяют эффективно исключить врожденную инфекцию. 4 Младенцы с врожденной ЦМВ-инфекцией должны пройти дополнительное обследование (включая подробное физическое обследование и дополнительные радиологические и гематологические тесты), чтобы определить, следует ли классифицировать инфекцию как симптоматическую.

Каков прогноз для плода?

Диагноз «ЦМВ-инфекция плода» не означает наличие пораженного плода, поскольку от 80% до 90% плодов с врожденной ЦМВ-инфекцией не имеют симптомов при рождении.Однако для 10–20% плодов, у которых имеются симптомы при рождении, результаты, как правило, плохие. 1 , 5 , 19 Признаки и симптомы могут включать неврологические расстройства (например, судороги, хориоретинит, гипотонию, потерю слуха, микроцефалию и внутричерепные кальцификации), а также гематологические нарушения (например, петехии, тромбоцитопения и признаки заболевания печени, проявляющиеся желтухой, трансаминитом, гипербилирубинемией и гепатоспленомегалией).Младенцы также могут демонстрировать признаки ограничения роста и неспособности нормально развиваться. Из инфицированных ЦМВ детей, у которых отсутствуют симптомы при рождении, у 8–15% в более позднем возрасте разовьется потеря слуха и задержка психомоторного развития. 20

Следует ли рекомендовать цитомегаловирусный гипериммунный глобулин или противовирусные препараты при беременности?

Из-за плохого прогноза, связанного с первичным материнским цитомегаловирусом, диагностированным на ранних сроках беременности, в качестве варианта следует обсудить выборное прерывание беременности. Женщинам, желающим продолжить беременность, может быть предложен один из нескольких видов лечения; однако все это следует рассматривать как следствие.

Ганцикловир широко применяется у новорожденных с симптоматической ЦМВ-инфекцией. Было показано, что у таких новорожденных 6-недельный курс внутривенного введения ганцикловира значительно снижает частоту потери слуха, хотя у некоторых новорожденных может развиться нейтропения. 21 Однако информация о безопасности и эффективности ганцикловира при беременности крайне ограничена. Данные на животных показали повышенный риск пороков развития плода, когда ганцикловир использовался в дозах, превышающих обычные, во время беременности, хотя сообщения о случаях у людей не предполагают повышенного риска пороков развития. 5

В небольшом пилотном исследовании валацикловир перорально вводили 21 беременной женщине с подтвержденными симптомами CMV у плода. Лекарство хорошо переносилось, и было отмечено снижение вирусной нагрузки ЦМВ в пуповинной крови обработанных плодов; однако, учитывая небольшой размер выборки, явного улучшения перинатального исхода продемонстрировать не удалось. 22 Необходимы дальнейшие исследования для определения безопасности и эффективности противовирусных средств при лечении ЦМВ во время беременности.

Исследования in vitro и на животных показывают, что гипериммунный глобулин (HIG) ЦМВ может быть эффективным для минимизации ущерба, вызываемого ЦМВ-инфекцией. Например, когда беременные морские свинки подвергались воздействию ЦМВ с последующим введением нейтрализующей антисыворотки, выживаемость плода значительно увеличивалась по сравнению с теми животными, которые не получали пассивную иммунизацию, и аналогичное снижение было отмечено для инфекции плода, воспаления плаценты и ЗВУР . 23 , 24 CMV HIG состоит из обогащенных CMV-специфических иммуноглобулинов и широко изучался у пациентов после трансплантации для профилактики CMV. 25 , 26 Он продается в США как Cytogam® (CSL Behring, King of Prussia, PA).

Нигро и его коллеги 27 провели многоцентровое проспективное исследование 181 беременной женщины с первичной ЦМВ-инфекцией. Из этих женщин 79 прошли амниоцентез, а у 55 были обнаружены ЦМВ-положительные околоплодные воды. Из них 31 женщина решила получать 200 Ед / кг CMV HIG ежемесячно, 14 женщин предпочли не получать HIG и 10 женщин решили прервать беременность.Только 3% (1/31) плодов, получивших HIG, имели симптомы при рождении по сравнению с 50% (7/14) младенцев, матери которых снизили HIG. В этом нерандомизированном исследовании введение HIG матери и наличие ультразвуковых аномалий плода до лечения были важными предикторами исхода для плода. Во втором исследовании, проведенном теми же исследователями, 3 женщины с ЦМВ-ассоциированными церебральными аномалиями плода получали инфузии HIG во время беременности. Во всех 3 случаях вентрикуломегалия плода регрессировала, другие связанные аномалии разрешились, и 3 ребенка, как сообщается, к 5 годам нормально развивались. 28

В дополнительных отчетах других исследователей было высказано предположение, что антенатальное введение CMV HIG может быть связано с более благоприятными исходами у плодов с подозрением на врожденную ЦМВ-инфекцию. 29 - 32 CMV HIG вводился матери путем внутривенной инъекции, внутриамниотической инъекции, внутрибрюшинной инъекции плоду и путем прямой внутривенной инъекции в пупочную вену. Оптимальная дозировка, способ применения и показания к его применению, а также подтверждение его эффективности в рандомизированных проспективных клинических исследованиях еще предстоит определить.Однако использование CMV HIG и / или противовирусных агентов, таких как валацикловир, у плодов с подтвержденной инфекцией CMV может быть вариантом для женщин, которые планируют продолжить беременность.

Есть ли вакцина против ЦМВ?

В 1999 г. в отчете Института медицины, озаглавленном «Вакцины для 21 века: инструмент для принятия решений», говорилось, что разработка вакцины против ЦМВ является наивысшим приоритетом для новых вакцин. 33 Недавно вакцина, нацеленная на гликопротеин B оболочки ЦМВ, антиген, который обычно вызывает реакцию сывороточных антител, вошла в фазу 2 клинических испытаний. 34 Эта вакцина уже доказала свою иммуногенность с приемлемым профилем риска. В этом испытании ЦМВ-инфекция произошла у 18 из 225 субъектов в группе вакцинированных (8%) и у 31 из 216 субъектов в группе плацебо (14%). Четыре врожденные ЦМВ-инфекции произошли в результате материнской инфекции во время беременности. В группе плацебо было 3 врожденно инфицированных младенцев (у 1 из которых развились тяжелые неврологические последствия) и 1 врожденно инфицированный младенец в группе вакцинированных (у которого не было симптомов). 34 Хотя эти цифры слишком малы, чтобы поддерживать какие-либо окончательные выводы, они согласуются с нашими знаниями о снижении передачи ЦМВ у женщин, носящих защитные антитела. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность этой вакцины, прежде чем ее можно будет использовать для первичной профилактики врожденного ЦМВ.

Профилактика ЦМВ у беременных

Учитывая ограниченный успех вакцинопрофилактики ЦМВ, внимание было направлено на просвещение пациентов как средство предотвращения заражения ().Поскольку от 15% до 70% детей в детских садах заражаются ЦМВ-инфекцией, попытки профилактики были сосредоточены в первую очередь на матерях с маленькими детьми. Было показано, что у женщин, серонегативных по ЦМВ, риск развития ЦМВ повышается в 5–25 раз при контакте с детьми в дневном стационаре. 11 В исследовании с участием 166 серонегативных женщин с маленьким ребенком в дневном стационаре женщины, предоставившие информацию о мытье рук, перчатках для смены подгузников и избегании определенных видов интимного контакта (совместное использование посуды, поцелуи в губы), сравнивались с теми, кто не имел учитывая эту информацию. 35 Обе группы показали общий уровень сероконверсии 7,8%. Однако у матерей с серонегативным CMV, которые знали серостатус своего ребенка и были беременны, риск сероконверсии был ниже (5,8%) по сравнению с небеременными (41,6%), что свидетельствует о том, что знание статуса своего ребенка и мотивация во время беременности избежать заражения привело к снижению заражения ЦМВ. Это также предполагает, что личные знания о собственной восприимчивости женщины к ЦМВ посредством скрининга могут быть полезны при разработке и реализации стратегий профилактики.

Таблица 3

Стратегии профилактики ЦМВ-инфекции у беременных или беременных женщин

• Краснуха
• Токсоплазмоз
• Сифилис
• Вирус простого герпеса
дети <6 лет на ротовую полость или щеку
• Информируйте женщин с маленькими детьми или работающих с маленькими детьми о том, что они подвергаются повышенному риску и что внимание к гигиене поможет предотвратить передача цитомегаловируса (ЦМВ)
• Бережное обращение с потенциально инфицированными предметами, такими как подгузники
• Тщательное мытье рук в присутствии маленьких детей или лиц с ослабленным иммунитетом
• Избегать совместного использования посуды

В настоящее время Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует информировать всех женщин о путях заражения ЦМВ-инфекцией во время беременности. 36 Они рекомендуют осторожное обращение с потенциально инфицированными предметами, такими как подгузники, и тщательное мытье рук в присутствии маленьких детей или людей с ослабленным иммунитетом. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подтверждают рекомендации ACOG, но также добавляют, что беременным женщинам с детьми в возрасте до 6 лет следует избегать совместного использования посуды и целования своих детей в губы или щеку. 37 Несмотря на эти рекомендации, недавнее исследование, проведенное ACOG с участием 305 акушеров-гинекологов, показало, что только 44% регулярно консультируют своих пациентов по вопросам профилактики ЦМВ. 38

Следует ли всем пациентам проходить скрининг на ЦМВ?

Хотя ACOG рекомендует информировать беременных женщин о профилактике цитомегаловируса, они не одобрили рутинный скрининг во время беременности. 36 CDC также признает, что скрининг на ЦМВ у беременных женщин в настоящее время не рекомендуется. Однако они добавляют, что для женщин, планирующих беременность, рутинный скрининг на ЦМВ может помочь им понять, насколько осторожными они должны быть, чтобы предотвратить инфекцию. 37 Причины отказа от планового скрининга включают трудности с постановкой точного диагноза, учитывая высокий уровень ложноположительных результатов коммерческого тестирования на IgM, отсутствие эффективного лечения инфекции во время беременности, а также возможность повторного заражения или реактивации вируса в серопозитивная женщина.В недавней модели анализа решений, оценивающей варианты скрининга на ЦМВ у матери, Кэхилл и его коллеги ( 39 ) отметили, что универсальный скрининг был рентабельным, если CMV HIG позволил снизить неонатальную заболеваемость по крайней мере на 47%. В таких странах, как Италия, где скрининг на ЦМВ более распространен, изучалась высокая частота ложноположительных IgM к ЦМВ. В серии из 1857 беременных женщин с зарегистрированным положительным тестом на ЦМВ IgM, только 26% считались истинной первичной ЦМВ-инфекцией, что подтверждено дополнительным тестированием с использованием авидности IgG и технологии иммуноблоттинга ЦМВ, тогда как 54% случаев, как полагали, представляли предыдущую инфекция без активного заболевания, и 20% считались реактивацией / вторичной инфекцией. 40 Такие исследования подчеркивают необходимость соответствующего подтверждающего тестирования для определения истинного риска для плода, а также соответствующих специалистов для консультирования пациентов с повышенной тревожностью, которая может возникнуть в результате более широкого скрининга. Однако с улучшением серологического тестирования (например, авидность IgG или технология иммуноблоттинга IgM) в сочетании с эффективным лечением (CMV HIG, противовирусные агенты или вакцинация) есть надежда, что введение более широкого скрининга женщин на серостатус CMV до или в начале беременности приведет к значительному улучшению клинического исхода.

Следует ли обследовать всех женщин?

Abstract

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденных инфекций и осложняет примерно 1% всех живорождений. Первичная материнская ЦМВ-инфекция несет от 30% до 40% риска вертикальной передачи плоду. В случаях, когда есть подозрение на ЦМВ-инфекцию матери, важно оценить риск для плода, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации. В этой статье содержится обзор опубликованной литературы и обобщаются текущие рекомендации по диагностике и лечению, чтобы помочь ответить на вопрос, следует ли всем женщинам проходить скрининг на ЦМВ-инфекцию во время беременности?

Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, беременность, противовирусные препараты, гипериммунный глобулин, врожденная инфекция

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции. 1 Более того, врожденный ЦМВ является наиболее часто определяемой вирусной причиной умственной отсталости и ведущей негенетической причиной нейросенсорной тугоухости. 2 , 3 В развитых странах врожденная ЦМВ-инфекция встречается у 0,3–2,4% всех живорожденных. 4 Инфекция у новорожденного может передаваться при тесном контакте (через зараженную кровь, мочу и выделения), вертикально при трансплацентарной передаче и постнатально через грудное молоко. 1 Большинство симптоматических неонатальных ЦМВ-инфекций возникает, когда женщина заразилась незадолго до или во время беременности. 5 , 6 Первичная материнская ЦМВ-инфекция во время беременности несет от 30% до 40% риска вертикальной передачи. 1 Из всех беременностей с подтвержденной вертикальной передачей только от 10% до 20% плодов будут иметь признаки клинической инфекции при рождении. 1 По сравнению с женщинами, инфицированными во второй половине беременности, у женщин с первичной ЦМВ-инфекцией в первом триместре вероятность рождения плода с нейросенсорной тугоухостью выше (24% против 2.5%) или другие последствия для ЦНС, такие как умственная отсталость, церебральный паралич, судороги или хориоретинит (32% против 15%). 7 У матерей, которые были серопозитивными по ЦМВ до беременности, также может развиться вторичная ЦМВ-инфекция либо из-за реактивации вируса, находящегося в определенных участках тела (прежде всего в слюнных железах), либо из-за повторного заражения другим штаммом вируса. 6 Такие инфекции обычно менее тяжелые и обычно протекают бессимптомно как у матери, так и у новорожденного. Младенцы, рожденные от таких матерей, также могут иметь последствия врожденного ЦМВ, но это гораздо менее вероятно (по оценкам 0.От 2% до 2%). 8 В случаях, когда есть подозрение на инфекцию ЦМВ у матери, важно оценить риск инфицирования и / или симптоматического воздействия ЦМВ для плода, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации. Мы представляем случай инфицирования ЦМВ плода, чтобы проиллюстрировать и выделить некоторые диагностические и терапевтические проблемы, связанные с инфекцией ЦМВ.

История болезни

Здоровая 29-летняя женщина (G2, P1) с хорошо датированным спонтанным зачатием прошла плановое ультразвуковое обследование на сроке беременности 18–0 / 7 недель.Было отмечено, что у плода эхогенный кишечник () и задержка внутриутробного развития (ЗВУР) с оценочной массой плода в 9-м процентиле. Ее прошлый акушерский анамнез отличался тяжелой преэклампсией, которая привела к индукции родов и вагинальным родам на 34 неделе беременности двумя годами ранее. Серологические тесты матери, проведенные с учетом результатов ультразвукового исследования, выявили повышенные титры IgM и IgG к ЦМВ. Амниотическая жидкость была строго положительной на ДНК ЦМВ по количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (RT-qPCR).После подробных консультаций по поводу диагностики ЦМВ плода и возможных вариантов, включая прерывание беременности, пара решила продолжить беременность. После консультации со специалистом-инфекционистом был рекомендован иммуноглобулин ЦМВ (200 Ед / кг, общая доза 10 г внутривенно [внутривенно]), начиная с 25 недель беременности, с последующими дозами 5 г внутривенно, запланированными с ежемесячными интервалами. Магнитно-резонансная томография плода (МРТ) на 25 неделе беременности не показала признаков внутричерепных кальцификатов или аномалий.

Типичное перинатальное ультразвуковое изображение, показывающее эхогенный кишечник плода. Эхогенный кишечник плода означает повышенную эхогенность или яркость кишечника плода, отмеченную при ультразвуковом исследовании во втором триместре. Диагноз эхогенного кишечника следует делать только для плодов, у которых эхогенность кишечника равна или выше эхогенности прилегающей кости. Дифференциальный диагноз эхогенного кишечника плода включает муковисцидоз, инфекцию цитомегаловирусом или токсоплазмозом, кишечную непроходимость мекония и хромосомные аномалии (включая синдром Тернера и трисомию 21, 13 или 18).

На 30 неделе беременности после 2 доз иммуноглобулина CMV было отмечено отсутствие вариабельности и повторяющихся поздних замедлений сердечного ритма плода (категория III). Биофизический профиль составил 2/10 (2 балла только для объема околоплодных вод), а допплеровская велосиметрия пупочной артерии показала обратный конечный диастолический поток. Жизнеспособный младенец женского пола был рожден путем экстренного кесарева сечения весом 920 г с оценкой по шкале Апгар 2, 7 и 10 через 1, 5 и 10 минут соответственно. Анализ пуповинной крови показал pH артериальной крови 7.16 и избыток оснований -12,5 и венозный pH 7,29 и избыток оснований -8,9. Новорожденный был интубирован и помещен в реанимацию новорожденных. Рентгенография грудной клетки показала помутнения матового стекла, соответствующие врожденной ЦМВ пневмонии. Гематологические нарушения включали тромбоцитопению, коагулопатию, повышенные уровни трансаминаз и гипербилирубинемию. ЦМВ-антигенемия присутствовала в крови младенца, а ЦМВ ДНК была идентифицирована в моче и спинномозговой жидкости. Патология плаценты показала диффузное отложение фибрина и отек ворсинок.Специфическое иммуноокрашивание плаценты было положительным на ЦМВ ().

Типичные гистологические изображения плаценты с цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией. (A) Гистология плаценты показывает умеренный отек ворсинок, отложение фибрина между ворсинками, гиперплазию амниона и воспаление I степени. (B) Специфическое иммуноокрашивание подтверждает наличие ЦМВ-инфекции.

Младенцу вводили ганцикловир внутривенно (6 мг / кг два раза в день) с последующим устранением лабораторных и визуальных отклонений в течение 10-дневного периода.Ультразвуковое исследование головы и живота не показало признаков кальцификации, вентрикуломегалии или гепатоспленомегалии до лечения. Офтальмологическое обследование не выявило ретинита. Однако у ребенка не удалось установить несколько экранов слуха новорожденного, и у него, по-видимому, была глубокая двусторонняя глухота. Противовирусная терапия продолжалась 6 недель. Младенец был выписан домой в стабильном состоянии на 55 день жизни.

Обсуждение

ЦМВ-инфекция очень распространена в Соединенных Штатах, при этом от 50% до 80% женщин репродуктивного возраста имеют серологические признаки предыдущей инфекции. 9 Женщины репродуктивного возраста со средним и высоким социально-экономическим статусом подвергаются более высокому риску первичного ЦМВ, поскольку примерно половина из них серонегативны по антителам к ЦМВ и, следовательно, восприимчивы к инфекции во время беременности. В детских садах примерно у 80% маленьких детей разовьется ЦМВ в течение 2 лет. 10 Хотя у этих детей обычно нет симптомов, они будут продолжать выделять вирус в течение многих лет после первоначального заражения. Многие женщины, контактирующие с маленькими детьми, заразятся ЦМВ-инфекцией в течение 1 года. 1 , 11 Женщины с нарушенным клеточным ответом (например, пациенты с ВИЧ / синдромом приобретенного иммунодефицита [СПИД] или получающие иммуносупрессивную терапию) подвергаются более высокому риску заражения ЦМВ-инфекцией и, поскольку они менее склонны к развитию нейтрализующие антитела, они также подвергаются более высокому риску передачи вируса своему плоду. 5

Как подтвердить диагноз у матери?

ЦМВ у матери, как правило, протекает бессимптомно, и пациенты редко диагностируются только по клиническим симптомам.Для большинства инфекций свидетельства материнской сероконверсии (определяемой как переход от отрицательного к положительному IgM или 4-кратное увеличение титра антител IgG за период от 4 до 6 недель) достаточно для подтверждения диагноза первичной инфекции. . Однако точность материнского IgM к CMV для прогнозирования первичной материнской инфекции осложняется тем фактом, что антитела IgM могут сохраняться в течение месяцев или даже лет после первичного инфицирования, а также могут быть обнаружены в условиях реактивации или повторного заражения другим штаммом. ЦМВ. 12

Другой метод определения времени материнской ЦМВ-инфекции - измерение авидности антител, которая относится к силе связывания антитела с антигеном-мишенью. По мере созревания иммунного ответа на определенный антиген авидность возрастает. Таким образом, обнаружение низкоавидных анти-CMV IgG на ранних сроках беременности указывает на недавнюю острую инфекцию и может использоваться для выявления беременных женщин с повышенным риском инфицирования плода. 4 , 13 Напротив, наличие антител с высокой авидностью на сроке от 12 до 16 недель беременности указывает на перенесенную инфекцию, вероятно, до зачатия.Сообщается об улучшении результатов тестирования на IgM к ЦМВ при проведении вестерн-блоттинга вирусных полипептидов ЦМВ с помощью гель-электрофореза, что может обеспечить наиболее точный способ диагностики первичной ЦМВ-инфекции у матери. 12 Этот тест доступен в Европе, но недоступен в США.

Как следует подтвердить диагноз у плода?

В случаях подтвержденной инфекции ЦМВ у матери важно оценить риск инфицирования плода, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации.Перинатальное ультразвуковое исследование может помочь в выявлении структурных аномалий или аномалий роста, которые могут указывать на симптоматическую инфекцию плода. Эти аномалии включают эхогенный кишечник, IUGR, вентрикуломегалию, утолщение плаценты, кальцификаты головного мозга, признаки водянки плода и / или аномальный объем околоплодных вод 14 , 15 (). Эти результаты ультразвукового исследования неспецифичны для врожденной ЦМВ-инфекции, и могут быть другие причины для этих результатов 16 (). Более того, только у 15% плодов, инфицированных ЦМВ, наблюдаются ультразвуковые отклонения. 14 Однако наличие ультразвуковых аномалий у беременной женщины с подтвержденной первичной материнской ЦМВ-инфекцией с большой вероятностью указывает на внутриутробную инфекцию. 14

Таблица 1

Ультразвуковые признаки врожденной цитомегаловирусной инфекции

Цитомегаловирусная инфекция

• Церебральная вентрикуломегалия
• Микроцефалия
104 Гиперехогенный фетальный • Гиперехогенный
эхогенность / внутричерепные кальцинозы
• Ограничение внутриутробного развития
• Аномальный объем околоплодных вод
• Расширение плаценты
• Врожденный диагноз 107 • Асцит и водянка плода
• Энтеровирус

Амниоцентез может выполняться для подтверждения инфекции плода и рекомендуется в ситуациях, когда первичная или неопределенная инфекция ЦМВ у матери выявляется в первой половине беременности или в случаях, когда ультразвуковые аномалии плода позволяют предположить наличие инфекции.Амниотическую жидкость следует отправить на культуру вирусов и на тестирование генома ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Ложноотрицательные результаты могут быть получены, если амниоцентез проводится до 21 недели беременности, поскольку вирус растет медленно и может не выводиться почками плода в достаточных количествах для обнаружения на ранних сроках беременности. 4 Если и вирусная культура, и ПЦР на ЦМВ отрицательны, врожденный ЦМВ можно эффективно исключить в это время; если положительный результат, это говорит о наличии инфекции плода, хотя влияние на плод определить невозможно.Дальнейшая оценка с помощью серийных ультразвуковых исследований на наличие признаков поражения головного мозга плода (внутричерепные кальцификации, вентрикуломегалия, микроцефалия) или количественная оценка ДНК с помощью RT-qPCR может предоставить дополнительную прогностическую информацию. 17 Тромбоцитопения плода, обнаруженная при взятии проб крови плода, также считается независимым предиктором неблагоприятного исхода для плода, 18 , но обычно не рекомендуется.

После рождения инфекцию ЦМВ у новорожденного следует подтвердить путем выделения вируса с мочой и / или слюной в первые 2–3 недели жизни.После этого с помощью ПЦР можно обнаружить вирусный геном в крови новорожденного с равной чувствительностью и специфичностью. Антитела IgM к ЦМВ присутствуют только у 70% инфицированных младенцев и не позволяют эффективно исключить врожденную инфекцию. 4 Младенцы с врожденной ЦМВ-инфекцией должны пройти дополнительное обследование (включая подробное физическое обследование и дополнительные радиологические и гематологические тесты), чтобы определить, следует ли классифицировать инфекцию как симптоматическую.

Каков прогноз для плода?

Диагноз «ЦМВ-инфекция плода» не означает наличие пораженного плода, поскольку от 80% до 90% плодов с врожденной ЦМВ-инфекцией не имеют симптомов при рождении.Однако для 10–20% плодов, у которых имеются симптомы при рождении, результаты, как правило, плохие. 1 , 5 , 19 Признаки и симптомы могут включать неврологические расстройства (например, судороги, хориоретинит, гипотонию, потерю слуха, микроцефалию и внутричерепные кальцификации), а также гематологические нарушения (например, петехии, тромбоцитопения и признаки заболевания печени, проявляющиеся желтухой, трансаминитом, гипербилирубинемией и гепатоспленомегалией).Младенцы также могут демонстрировать признаки ограничения роста и неспособности нормально развиваться. Из инфицированных ЦМВ детей, у которых отсутствуют симптомы при рождении, у 8–15% в более позднем возрасте разовьется потеря слуха и задержка психомоторного развития. 20

Следует ли рекомендовать цитомегаловирусный гипериммунный глобулин или противовирусные препараты при беременности?

Из-за плохого прогноза, связанного с первичным материнским цитомегаловирусом, диагностированным на ранних сроках беременности, в качестве варианта следует обсудить выборное прерывание беременности. Женщинам, желающим продолжить беременность, может быть предложен один из нескольких видов лечения; однако все это следует рассматривать как следствие.

Ганцикловир широко применяется у новорожденных с симптоматической ЦМВ-инфекцией. Было показано, что у таких новорожденных 6-недельный курс внутривенного введения ганцикловира значительно снижает частоту потери слуха, хотя у некоторых новорожденных может развиться нейтропения. 21 Однако информация о безопасности и эффективности ганцикловира при беременности крайне ограничена. Данные на животных показали повышенный риск пороков развития плода, когда ганцикловир использовался в дозах, превышающих обычные, во время беременности, хотя сообщения о случаях у людей не предполагают повышенного риска пороков развития. 5

В небольшом пилотном исследовании валацикловир перорально вводили 21 беременной женщине с подтвержденными симптомами CMV у плода. Лекарство хорошо переносилось, и было отмечено снижение вирусной нагрузки ЦМВ в пуповинной крови обработанных плодов; однако, учитывая небольшой размер выборки, явного улучшения перинатального исхода продемонстрировать не удалось. 22 Необходимы дальнейшие исследования для определения безопасности и эффективности противовирусных средств при лечении ЦМВ во время беременности.

Исследования in vitro и на животных показывают, что гипериммунный глобулин (HIG) ЦМВ может быть эффективным для минимизации ущерба, вызываемого ЦМВ-инфекцией. Например, когда беременные морские свинки подвергались воздействию ЦМВ с последующим введением нейтрализующей антисыворотки, выживаемость плода значительно увеличивалась по сравнению с теми животными, которые не получали пассивную иммунизацию, и аналогичное снижение было отмечено для инфекции плода, воспаления плаценты и ЗВУР . 23 , 24 CMV HIG состоит из обогащенных CMV-специфических иммуноглобулинов и широко изучался у пациентов после трансплантации для профилактики CMV. 25 , 26 Он продается в США как Cytogam® (CSL Behring, King of Prussia, PA).

Нигро и его коллеги 27 провели многоцентровое проспективное исследование 181 беременной женщины с первичной ЦМВ-инфекцией. Из этих женщин 79 прошли амниоцентез, а у 55 были обнаружены ЦМВ-положительные околоплодные воды. Из них 31 женщина решила получать 200 Ед / кг CMV HIG ежемесячно, 14 женщин предпочли не получать HIG и 10 женщин решили прервать беременность.Только 3% (1/31) плодов, получивших HIG, имели симптомы при рождении по сравнению с 50% (7/14) младенцев, матери которых снизили HIG. В этом нерандомизированном исследовании введение HIG матери и наличие ультразвуковых аномалий плода до лечения были важными предикторами исхода для плода. Во втором исследовании, проведенном теми же исследователями, 3 женщины с ЦМВ-ассоциированными церебральными аномалиями плода получали инфузии HIG во время беременности. Во всех 3 случаях вентрикуломегалия плода регрессировала, другие связанные аномалии разрешились, и 3 ребенка, как сообщается, к 5 годам нормально развивались. 28

В дополнительных отчетах других исследователей было высказано предположение, что антенатальное введение CMV HIG может быть связано с более благоприятными исходами у плодов с подозрением на врожденную ЦМВ-инфекцию. 29 - 32 CMV HIG вводился матери путем внутривенной инъекции, внутриамниотической инъекции, внутрибрюшинной инъекции плоду и путем прямой внутривенной инъекции в пупочную вену. Оптимальная дозировка, способ применения и показания к его применению, а также подтверждение его эффективности в рандомизированных проспективных клинических исследованиях еще предстоит определить.Однако использование CMV HIG и / или противовирусных агентов, таких как валацикловир, у плодов с подтвержденной инфекцией CMV может быть вариантом для женщин, которые планируют продолжить беременность.

Есть ли вакцина против ЦМВ?

В 1999 г. в отчете Института медицины, озаглавленном «Вакцины для 21 века: инструмент для принятия решений», говорилось, что разработка вакцины против ЦМВ является наивысшим приоритетом для новых вакцин. 33 Недавно вакцина, нацеленная на гликопротеин B оболочки ЦМВ, антиген, который обычно вызывает реакцию сывороточных антител, вошла в фазу 2 клинических испытаний. 34 Эта вакцина уже доказала свою иммуногенность с приемлемым профилем риска. В этом испытании ЦМВ-инфекция произошла у 18 из 225 субъектов в группе вакцинированных (8%) и у 31 из 216 субъектов в группе плацебо (14%). Четыре врожденные ЦМВ-инфекции произошли в результате материнской инфекции во время беременности. В группе плацебо было 3 врожденно инфицированных младенцев (у 1 из которых развились тяжелые неврологические последствия) и 1 врожденно инфицированный младенец в группе вакцинированных (у которого не было симптомов). 34 Хотя эти цифры слишком малы, чтобы поддерживать какие-либо окончательные выводы, они согласуются с нашими знаниями о снижении передачи ЦМВ у женщин, носящих защитные антитела. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность этой вакцины, прежде чем ее можно будет использовать для первичной профилактики врожденного ЦМВ.

Профилактика ЦМВ у беременных

Учитывая ограниченный успех вакцинопрофилактики ЦМВ, внимание было направлено на просвещение пациентов как средство предотвращения заражения ().Поскольку от 15% до 70% детей в детских садах заражаются ЦМВ-инфекцией, попытки профилактики были сосредоточены в первую очередь на матерях с маленькими детьми. Было показано, что у женщин, серонегативных по ЦМВ, риск развития ЦМВ повышается в 5–25 раз при контакте с детьми в дневном стационаре. 11 В исследовании с участием 166 серонегативных женщин с маленьким ребенком в дневном стационаре женщины, предоставившие информацию о мытье рук, перчатках для смены подгузников и избегании определенных видов интимного контакта (совместное использование посуды, поцелуи в губы), сравнивались с теми, кто не имел учитывая эту информацию. 35 Обе группы показали общий уровень сероконверсии 7,8%. Однако у матерей с серонегативным CMV, которые знали серостатус своего ребенка и были беременны, риск сероконверсии был ниже (5,8%) по сравнению с небеременными (41,6%), что свидетельствует о том, что знание статуса своего ребенка и мотивация во время беременности избежать заражения привело к снижению заражения ЦМВ. Это также предполагает, что личные знания о собственной восприимчивости женщины к ЦМВ посредством скрининга могут быть полезны при разработке и реализации стратегий профилактики.

Таблица 3

Стратегии профилактики ЦМВ-инфекции у беременных или беременных женщин

• Краснуха
• Токсоплазмоз
• Сифилис
• Вирус простого герпеса
дети <6 лет на ротовую полость или щеку
• Информируйте женщин с маленькими детьми или работающих с маленькими детьми о том, что они подвергаются повышенному риску и что внимание к гигиене поможет предотвратить передача цитомегаловируса (ЦМВ)
• Бережное обращение с потенциально инфицированными предметами, такими как подгузники
• Тщательное мытье рук в присутствии маленьких детей или лиц с ослабленным иммунитетом
• Избегать совместного использования посуды

В настоящее время Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует информировать всех женщин о путях заражения ЦМВ-инфекцией во время беременности. 36 Они рекомендуют осторожное обращение с потенциально инфицированными предметами, такими как подгузники, и тщательное мытье рук в присутствии маленьких детей или людей с ослабленным иммунитетом. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подтверждают рекомендации ACOG, но также добавляют, что беременным женщинам с детьми в возрасте до 6 лет следует избегать совместного использования посуды и целования своих детей в губы или щеку. 37 Несмотря на эти рекомендации, недавнее исследование, проведенное ACOG с участием 305 акушеров-гинекологов, показало, что только 44% регулярно консультируют своих пациентов по вопросам профилактики ЦМВ. 38

Следует ли всем пациентам проходить скрининг на ЦМВ?

Хотя ACOG рекомендует информировать беременных женщин о профилактике цитомегаловируса, они не одобрили рутинный скрининг во время беременности. 36 CDC также признает, что скрининг на ЦМВ у беременных женщин в настоящее время не рекомендуется. Однако они добавляют, что для женщин, планирующих беременность, рутинный скрининг на ЦМВ может помочь им понять, насколько осторожными они должны быть, чтобы предотвратить инфекцию. 37 Причины отказа от планового скрининга включают трудности с постановкой точного диагноза, учитывая высокий уровень ложноположительных результатов коммерческого тестирования на IgM, отсутствие эффективного лечения инфекции во время беременности, а также возможность повторного заражения или реактивации вируса в серопозитивная женщина.В недавней модели анализа решений, оценивающей варианты скрининга на ЦМВ у матери, Кэхилл и его коллеги ( 39 ) отметили, что универсальный скрининг был рентабельным, если CMV HIG позволил снизить неонатальную заболеваемость по крайней мере на 47%. В таких странах, как Италия, где скрининг на ЦМВ более распространен, изучалась высокая частота ложноположительных IgM к ЦМВ. В серии из 1857 беременных женщин с зарегистрированным положительным тестом на ЦМВ IgM, только 26% считались истинной первичной ЦМВ-инфекцией, что подтверждено дополнительным тестированием с использованием авидности IgG и технологии иммуноблоттинга ЦМВ, тогда как 54% случаев, как полагали, представляли предыдущую инфекция без активного заболевания, и 20% считались реактивацией / вторичной инфекцией. 40 Такие исследования подчеркивают необходимость соответствующего подтверждающего тестирования для определения истинного риска для плода, а также соответствующих специалистов для консультирования пациентов с повышенной тревожностью, которая может возникнуть в результате более широкого скрининга. Однако с улучшением серологического тестирования (например, авидность IgG или технология иммуноблоттинга IgM) в сочетании с эффективным лечением (CMV HIG, противовирусные агенты или вакцинация) есть надежда, что введение более широкого скрининга женщин на серостатус CMV до или в начале беременности приведет к значительному улучшению клинического исхода.

Следует ли обследовать всех женщин?

Abstract

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденных инфекций и осложняет примерно 1% всех живорождений. Первичная материнская ЦМВ-инфекция несет от 30% до 40% риска вертикальной передачи плоду. В случаях, когда есть подозрение на ЦМВ-инфекцию матери, важно оценить риск для плода, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации. В этой статье содержится обзор опубликованной литературы и обобщаются текущие рекомендации по диагностике и лечению, чтобы помочь ответить на вопрос, следует ли всем женщинам проходить скрининг на ЦМВ-инфекцию во время беременности?

Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, беременность, противовирусные препараты, гипериммунный глобулин, врожденная инфекция

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции. 1 Более того, врожденный ЦМВ является наиболее часто определяемой вирусной причиной умственной отсталости и ведущей негенетической причиной нейросенсорной тугоухости. 2 , 3 В развитых странах врожденная ЦМВ-инфекция встречается у 0,3–2,4% всех живорожденных. 4 Инфекция у новорожденного может передаваться при тесном контакте (через зараженную кровь, мочу и выделения), вертикально при трансплацентарной передаче и постнатально через грудное молоко. 1 Большинство симптоматических неонатальных ЦМВ-инфекций возникает, когда женщина заразилась незадолго до или во время беременности. 5 , 6 Первичная материнская ЦМВ-инфекция во время беременности несет от 30% до 40% риска вертикальной передачи. 1 Из всех беременностей с подтвержденной вертикальной передачей только от 10% до 20% плодов будут иметь признаки клинической инфекции при рождении. 1 По сравнению с женщинами, инфицированными во второй половине беременности, у женщин с первичной ЦМВ-инфекцией в первом триместре вероятность рождения плода с нейросенсорной тугоухостью выше (24% против 2.5%) или другие последствия для ЦНС, такие как умственная отсталость, церебральный паралич, судороги или хориоретинит (32% против 15%). 7 У матерей, которые были серопозитивными по ЦМВ до беременности, также может развиться вторичная ЦМВ-инфекция либо из-за реактивации вируса, находящегося в определенных участках тела (прежде всего в слюнных железах), либо из-за повторного заражения другим штаммом вируса. 6 Такие инфекции обычно менее тяжелые и обычно протекают бессимптомно как у матери, так и у новорожденного. Младенцы, рожденные от таких матерей, также могут иметь последствия врожденного ЦМВ, но это гораздо менее вероятно (по оценкам 0.От 2% до 2%). 8 В случаях, когда есть подозрение на инфекцию ЦМВ у матери, важно оценить риск инфицирования и / или симптоматического воздействия ЦМВ для плода, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации. Мы представляем случай инфицирования ЦМВ плода, чтобы проиллюстрировать и выделить некоторые диагностические и терапевтические проблемы, связанные с инфекцией ЦМВ.

История болезни

Здоровая 29-летняя женщина (G2, P1) с хорошо датированным спонтанным зачатием прошла плановое ультразвуковое обследование на сроке беременности 18–0 / 7 недель.Было отмечено, что у плода эхогенный кишечник () и задержка внутриутробного развития (ЗВУР) с оценочной массой плода в 9-м процентиле. Ее прошлый акушерский анамнез отличался тяжелой преэклампсией, которая привела к индукции родов и вагинальным родам на 34 неделе беременности двумя годами ранее. Серологические тесты матери, проведенные с учетом результатов ультразвукового исследования, выявили повышенные титры IgM и IgG к ЦМВ. Амниотическая жидкость была строго положительной на ДНК ЦМВ по количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (RT-qPCR).После подробных консультаций по поводу диагностики ЦМВ плода и возможных вариантов, включая прерывание беременности, пара решила продолжить беременность. После консультации со специалистом-инфекционистом был рекомендован иммуноглобулин ЦМВ (200 Ед / кг, общая доза 10 г внутривенно [внутривенно]), начиная с 25 недель беременности, с последующими дозами 5 г внутривенно, запланированными с ежемесячными интервалами. Магнитно-резонансная томография плода (МРТ) на 25 неделе беременности не показала признаков внутричерепных кальцификатов или аномалий.

Типичное перинатальное ультразвуковое изображение, показывающее эхогенный кишечник плода. Эхогенный кишечник плода означает повышенную эхогенность или яркость кишечника плода, отмеченную при ультразвуковом исследовании во втором триместре. Диагноз эхогенного кишечника следует делать только для плодов, у которых эхогенность кишечника равна или выше эхогенности прилегающей кости. Дифференциальный диагноз эхогенного кишечника плода включает муковисцидоз, инфекцию цитомегаловирусом или токсоплазмозом, кишечную непроходимость мекония и хромосомные аномалии (включая синдром Тернера и трисомию 21, 13 или 18).

На 30 неделе беременности после 2 доз иммуноглобулина CMV было отмечено отсутствие вариабельности и повторяющихся поздних замедлений сердечного ритма плода (категория III). Биофизический профиль составил 2/10 (2 балла только для объема околоплодных вод), а допплеровская велосиметрия пупочной артерии показала обратный конечный диастолический поток. Жизнеспособный младенец женского пола был рожден путем экстренного кесарева сечения весом 920 г с оценкой по шкале Апгар 2, 7 и 10 через 1, 5 и 10 минут соответственно. Анализ пуповинной крови показал pH артериальной крови 7.16 и избыток оснований -12,5 и венозный pH 7,29 и избыток оснований -8,9. Новорожденный был интубирован и помещен в реанимацию новорожденных. Рентгенография грудной клетки показала помутнения матового стекла, соответствующие врожденной ЦМВ пневмонии. Гематологические нарушения включали тромбоцитопению, коагулопатию, повышенные уровни трансаминаз и гипербилирубинемию. ЦМВ-антигенемия присутствовала в крови младенца, а ЦМВ ДНК была идентифицирована в моче и спинномозговой жидкости. Патология плаценты показала диффузное отложение фибрина и отек ворсинок.Специфическое иммуноокрашивание плаценты было положительным на ЦМВ ().

Типичные гистологические изображения плаценты с цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией. (A) Гистология плаценты показывает умеренный отек ворсинок, отложение фибрина между ворсинками, гиперплазию амниона и воспаление I степени. (B) Специфическое иммуноокрашивание подтверждает наличие ЦМВ-инфекции.

Младенцу вводили ганцикловир внутривенно (6 мг / кг два раза в день) с последующим устранением лабораторных и визуальных отклонений в течение 10-дневного периода.Ультразвуковое исследование головы и живота не показало признаков кальцификации, вентрикуломегалии или гепатоспленомегалии до лечения. Офтальмологическое обследование не выявило ретинита. Однако у ребенка не удалось установить несколько экранов слуха новорожденного, и у него, по-видимому, была глубокая двусторонняя глухота. Противовирусная терапия продолжалась 6 недель. Младенец был выписан домой в стабильном состоянии на 55 день жизни.

Обсуждение

ЦМВ-инфекция очень распространена в Соединенных Штатах, при этом от 50% до 80% женщин репродуктивного возраста имеют серологические признаки предыдущей инфекции. 9 Женщины репродуктивного возраста со средним и высоким социально-экономическим статусом подвергаются более высокому риску первичного ЦМВ, поскольку примерно половина из них серонегативны по антителам к ЦМВ и, следовательно, восприимчивы к инфекции во время беременности. В детских садах примерно у 80% маленьких детей разовьется ЦМВ в течение 2 лет. 10 Хотя у этих детей обычно нет симптомов, они будут продолжать выделять вирус в течение многих лет после первоначального заражения. Многие женщины, контактирующие с маленькими детьми, заразятся ЦМВ-инфекцией в течение 1 года. 1 , 11 Женщины с нарушенным клеточным ответом (например, пациенты с ВИЧ / синдромом приобретенного иммунодефицита [СПИД] или получающие иммуносупрессивную терапию) подвергаются более высокому риску заражения ЦМВ-инфекцией и, поскольку они менее склонны к развитию нейтрализующие антитела, они также подвергаются более высокому риску передачи вируса своему плоду. 5

Как подтвердить диагноз у матери?

ЦМВ у матери, как правило, протекает бессимптомно, и пациенты редко диагностируются только по клиническим симптомам.Для большинства инфекций свидетельства материнской сероконверсии (определяемой как переход от отрицательного к положительному IgM или 4-кратное увеличение титра антител IgG за период от 4 до 6 недель) достаточно для подтверждения диагноза первичной инфекции. . Однако точность материнского IgM к CMV для прогнозирования первичной материнской инфекции осложняется тем фактом, что антитела IgM могут сохраняться в течение месяцев или даже лет после первичного инфицирования, а также могут быть обнаружены в условиях реактивации или повторного заражения другим штаммом. ЦМВ. 12

Другой метод определения времени материнской ЦМВ-инфекции - измерение авидности антител, которая относится к силе связывания антитела с антигеном-мишенью. По мере созревания иммунного ответа на определенный антиген авидность возрастает. Таким образом, обнаружение низкоавидных анти-CMV IgG на ранних сроках беременности указывает на недавнюю острую инфекцию и может использоваться для выявления беременных женщин с повышенным риском инфицирования плода. 4 , 13 Напротив, наличие антител с высокой авидностью на сроке от 12 до 16 недель беременности указывает на перенесенную инфекцию, вероятно, до зачатия.Сообщается об улучшении результатов тестирования на IgM к ЦМВ при проведении вестерн-блоттинга вирусных полипептидов ЦМВ с помощью гель-электрофореза, что может обеспечить наиболее точный способ диагностики первичной ЦМВ-инфекции у матери. 12 Этот тест доступен в Европе, но недоступен в США.

Как следует подтвердить диагноз у плода?

В случаях подтвержденной инфекции ЦМВ у матери важно оценить риск инфицирования плода, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации.Перинатальное ультразвуковое исследование может помочь в выявлении структурных аномалий или аномалий роста, которые могут указывать на симптоматическую инфекцию плода. Эти аномалии включают эхогенный кишечник, IUGR, вентрикуломегалию, утолщение плаценты, кальцификаты головного мозга, признаки водянки плода и / или аномальный объем околоплодных вод 14 , 15 (). Эти результаты ультразвукового исследования неспецифичны для врожденной ЦМВ-инфекции, и могут быть другие причины для этих результатов 16 (). Более того, только у 15% плодов, инфицированных ЦМВ, наблюдаются ультразвуковые отклонения. 14 Однако наличие ультразвуковых аномалий у беременной женщины с подтвержденной первичной материнской ЦМВ-инфекцией с большой вероятностью указывает на внутриутробную инфекцию. 14

Таблица 1

Ультразвуковые признаки врожденной цитомегаловирусной инфекции

Цитомегаловирусная инфекция

• Церебральная вентрикуломегалия
• Микроцефалия
104 Гиперехогенный фетальный • Гиперехогенный
эхогенность / внутричерепные кальцинозы
• Ограничение внутриутробного развития
• Аномальный объем околоплодных вод
• Расширение плаценты
• Врожденный диагноз 107 • Асцит и водянка плода
• Энтеровирус

Амниоцентез может выполняться для подтверждения инфекции плода и рекомендуется в ситуациях, когда первичная или неопределенная инфекция ЦМВ у матери выявляется в первой половине беременности или в случаях, когда ультразвуковые аномалии плода позволяют предположить наличие инфекции.Амниотическую жидкость следует отправить на культуру вирусов и на тестирование генома ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Ложноотрицательные результаты могут быть получены, если амниоцентез проводится до 21 недели беременности, поскольку вирус растет медленно и может не выводиться почками плода в достаточных количествах для обнаружения на ранних сроках беременности. 4 Если и вирусная культура, и ПЦР на ЦМВ отрицательны, врожденный ЦМВ можно эффективно исключить в это время; если положительный результат, это говорит о наличии инфекции плода, хотя влияние на плод определить невозможно.Дальнейшая оценка с помощью серийных ультразвуковых исследований на наличие признаков поражения головного мозга плода (внутричерепные кальцификации, вентрикуломегалия, микроцефалия) или количественная оценка ДНК с помощью RT-qPCR может предоставить дополнительную прогностическую информацию. 17 Тромбоцитопения плода, обнаруженная при взятии проб крови плода, также считается независимым предиктором неблагоприятного исхода для плода, 18 , но обычно не рекомендуется.

После рождения инфекцию ЦМВ у новорожденного следует подтвердить путем выделения вируса с мочой и / или слюной в первые 2–3 недели жизни.После этого с помощью ПЦР можно обнаружить вирусный геном в крови новорожденного с равной чувствительностью и специфичностью. Антитела IgM к ЦМВ присутствуют только у 70% инфицированных младенцев и не позволяют эффективно исключить врожденную инфекцию. 4 Младенцы с врожденной ЦМВ-инфекцией должны пройти дополнительное обследование (включая подробное физическое обследование и дополнительные радиологические и гематологические тесты), чтобы определить, следует ли классифицировать инфекцию как симптоматическую.

Каков прогноз для плода?

Диагноз «ЦМВ-инфекция плода» не означает наличие пораженного плода, поскольку от 80% до 90% плодов с врожденной ЦМВ-инфекцией не имеют симптомов при рождении.Однако для 10–20% плодов, у которых имеются симптомы при рождении, результаты, как правило, плохие. 1 , 5 , 19 Признаки и симптомы могут включать неврологические расстройства (например, судороги, хориоретинит, гипотонию, потерю слуха, микроцефалию и внутричерепные кальцификации), а также гематологические нарушения (например, петехии, тромбоцитопения и признаки заболевания печени, проявляющиеся желтухой, трансаминитом, гипербилирубинемией и гепатоспленомегалией).Младенцы также могут демонстрировать признаки ограничения роста и неспособности нормально развиваться. Из инфицированных ЦМВ детей, у которых отсутствуют симптомы при рождении, у 8–15% в более позднем возрасте разовьется потеря слуха и задержка психомоторного развития. 20

Следует ли рекомендовать цитомегаловирусный гипериммунный глобулин или противовирусные препараты при беременности?

Из-за плохого прогноза, связанного с первичным материнским цитомегаловирусом, диагностированным на ранних сроках беременности, в качестве варианта следует обсудить выборное прерывание беременности. Женщинам, желающим продолжить беременность, может быть предложен один из нескольких видов лечения; однако все это следует рассматривать как следствие.

Ганцикловир широко применяется у новорожденных с симптоматической ЦМВ-инфекцией. Было показано, что у таких новорожденных 6-недельный курс внутривенного введения ганцикловира значительно снижает частоту потери слуха, хотя у некоторых новорожденных может развиться нейтропения. 21 Однако информация о безопасности и эффективности ганцикловира при беременности крайне ограничена. Данные на животных показали повышенный риск пороков развития плода, когда ганцикловир использовался в дозах, превышающих обычные, во время беременности, хотя сообщения о случаях у людей не предполагают повышенного риска пороков развития. 5

В небольшом пилотном исследовании валацикловир перорально вводили 21 беременной женщине с подтвержденными симптомами CMV у плода. Лекарство хорошо переносилось, и было отмечено снижение вирусной нагрузки ЦМВ в пуповинной крови обработанных плодов; однако, учитывая небольшой размер выборки, явного улучшения перинатального исхода продемонстрировать не удалось. 22 Необходимы дальнейшие исследования для определения безопасности и эффективности противовирусных средств при лечении ЦМВ во время беременности.

Исследования in vitro и на животных показывают, что гипериммунный глобулин (HIG) ЦМВ может быть эффективным для минимизации ущерба, вызываемого ЦМВ-инфекцией. Например, когда беременные морские свинки подвергались воздействию ЦМВ с последующим введением нейтрализующей антисыворотки, выживаемость плода значительно увеличивалась по сравнению с теми животными, которые не получали пассивную иммунизацию, и аналогичное снижение было отмечено для инфекции плода, воспаления плаценты и ЗВУР . 23 , 24 CMV HIG состоит из обогащенных CMV-специфических иммуноглобулинов и широко изучался у пациентов после трансплантации для профилактики CMV. 25 , 26 Он продается в США как Cytogam® (CSL Behring, King of Prussia, PA).

Нигро и его коллеги 27 провели многоцентровое проспективное исследование 181 беременной женщины с первичной ЦМВ-инфекцией. Из этих женщин 79 прошли амниоцентез, а у 55 были обнаружены ЦМВ-положительные околоплодные воды. Из них 31 женщина решила получать 200 Ед / кг CMV HIG ежемесячно, 14 женщин предпочли не получать HIG и 10 женщин решили прервать беременность.Только 3% (1/31) плодов, получивших HIG, имели симптомы при рождении по сравнению с 50% (7/14) младенцев, матери которых снизили HIG. В этом нерандомизированном исследовании введение HIG матери и наличие ультразвуковых аномалий плода до лечения были важными предикторами исхода для плода. Во втором исследовании, проведенном теми же исследователями, 3 женщины с ЦМВ-ассоциированными церебральными аномалиями плода получали инфузии HIG во время беременности. Во всех 3 случаях вентрикуломегалия плода регрессировала, другие связанные аномалии разрешились, и 3 ребенка, как сообщается, к 5 годам нормально развивались. 28

В дополнительных отчетах других исследователей было высказано предположение, что антенатальное введение CMV HIG может быть связано с более благоприятными исходами у плодов с подозрением на врожденную ЦМВ-инфекцию. 29 - 32 CMV HIG вводился матери путем внутривенной инъекции, внутриамниотической инъекции, внутрибрюшинной инъекции плоду и путем прямой внутривенной инъекции в пупочную вену. Оптимальная дозировка, способ применения и показания к его применению, а также подтверждение его эффективности в рандомизированных проспективных клинических исследованиях еще предстоит определить.Однако использование CMV HIG и / или противовирусных агентов, таких как валацикловир, у плодов с подтвержденной инфекцией CMV может быть вариантом для женщин, которые планируют продолжить беременность.

Есть ли вакцина против ЦМВ?

В 1999 г. в отчете Института медицины, озаглавленном «Вакцины для 21 века: инструмент для принятия решений», говорилось, что разработка вакцины против ЦМВ является наивысшим приоритетом для новых вакцин. 33 Недавно вакцина, нацеленная на гликопротеин B оболочки ЦМВ, антиген, который обычно вызывает реакцию сывороточных антител, вошла в фазу 2 клинических испытаний. 34 Эта вакцина уже доказала свою иммуногенность с приемлемым профилем риска. В этом испытании ЦМВ-инфекция произошла у 18 из 225 субъектов в группе вакцинированных (8%) и у 31 из 216 субъектов в группе плацебо (14%). Четыре врожденные ЦМВ-инфекции произошли в результате материнской инфекции во время беременности. В группе плацебо было 3 врожденно инфицированных младенцев (у 1 из которых развились тяжелые неврологические последствия) и 1 врожденно инфицированный младенец в группе вакцинированных (у которого не было симптомов). 34 Хотя эти цифры слишком малы, чтобы поддерживать какие-либо окончательные выводы, они согласуются с нашими знаниями о снижении передачи ЦМВ у женщин, носящих защитные антитела. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность этой вакцины, прежде чем ее можно будет использовать для первичной профилактики врожденного ЦМВ.

Профилактика ЦМВ у беременных

Учитывая ограниченный успех вакцинопрофилактики ЦМВ, внимание было направлено на просвещение пациентов как средство предотвращения заражения ().Поскольку от 15% до 70% детей в детских садах заражаются ЦМВ-инфекцией, попытки профилактики были сосредоточены в первую очередь на матерях с маленькими детьми. Было показано, что у женщин, серонегативных по ЦМВ, риск развития ЦМВ повышается в 5–25 раз при контакте с детьми в дневном стационаре. 11 В исследовании с участием 166 серонегативных женщин с маленьким ребенком в дневном стационаре женщины, предоставившие информацию о мытье рук, перчатках для смены подгузников и избегании определенных видов интимного контакта (совместное использование посуды, поцелуи в губы), сравнивались с теми, кто не имел учитывая эту информацию. 35 Обе группы показали общий уровень сероконверсии 7,8%. Однако у матерей с серонегативным CMV, которые знали серостатус своего ребенка и были беременны, риск сероконверсии был ниже (5,8%) по сравнению с небеременными (41,6%), что свидетельствует о том, что знание статуса своего ребенка и мотивация во время беременности избежать заражения привело к снижению заражения ЦМВ. Это также предполагает, что личные знания о собственной восприимчивости женщины к ЦМВ посредством скрининга могут быть полезны при разработке и реализации стратегий профилактики.

Таблица 3

Стратегии профилактики ЦМВ-инфекции у беременных или беременных женщин

• Краснуха
• Токсоплазмоз
• Сифилис
• Вирус простого герпеса
дети <6 лет на ротовую полость или щеку
• Информируйте женщин с маленькими детьми или работающих с маленькими детьми о том, что они подвергаются повышенному риску и что внимание к гигиене поможет предотвратить передача цитомегаловируса (ЦМВ)
• Бережное обращение с потенциально инфицированными предметами, такими как подгузники
• Тщательное мытье рук в присутствии маленьких детей или лиц с ослабленным иммунитетом
• Избегать совместного использования посуды

В настоящее время Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует информировать всех женщин о путях заражения ЦМВ-инфекцией во время беременности. 36 Они рекомендуют осторожное обращение с потенциально инфицированными предметами, такими как подгузники, и тщательное мытье рук в присутствии маленьких детей или людей с ослабленным иммунитетом. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подтверждают рекомендации ACOG, но также добавляют, что беременным женщинам с детьми в возрасте до 6 лет следует избегать совместного использования посуды и целования своих детей в губы или щеку. 37 Несмотря на эти рекомендации, недавнее исследование, проведенное ACOG с участием 305 акушеров-гинекологов, показало, что только 44% регулярно консультируют своих пациентов по вопросам профилактики ЦМВ. 38

Следует ли всем пациентам проходить скрининг на ЦМВ?

Хотя ACOG рекомендует информировать беременных женщин о профилактике цитомегаловируса, они не одобрили рутинный скрининг во время беременности. 36 CDC также признает, что скрининг на ЦМВ у беременных женщин в настоящее время не рекомендуется. Однако они добавляют, что для женщин, планирующих беременность, рутинный скрининг на ЦМВ может помочь им понять, насколько осторожными они должны быть, чтобы предотвратить инфекцию. 37 Причины отказа от планового скрининга включают трудности с постановкой точного диагноза, учитывая высокий уровень ложноположительных результатов коммерческого тестирования на IgM, отсутствие эффективного лечения инфекции во время беременности, а также возможность повторного заражения или реактивации вируса в серопозитивная женщина.В недавней модели анализа решений, оценивающей варианты скрининга на ЦМВ у матери, Кэхилл и его коллеги ( 39 ) отметили, что универсальный скрининг был рентабельным, если CMV HIG позволил снизить неонатальную заболеваемость по крайней мере на 47%. В таких странах, как Италия, где скрининг на ЦМВ более распространен, изучалась высокая частота ложноположительных IgM к ЦМВ. В серии из 1857 беременных женщин с зарегистрированным положительным тестом на ЦМВ IgM, только 26% считались истинной первичной ЦМВ-инфекцией, что подтверждено дополнительным тестированием с использованием авидности IgG и технологии иммуноблоттинга ЦМВ, тогда как 54% случаев, как полагали, представляли предыдущую инфекция без активного заболевания, и 20% считались реактивацией / вторичной инфекцией. 40 Такие исследования подчеркивают необходимость соответствующего подтверждающего тестирования для определения истинного риска для плода, а также соответствующих специалистов для консультирования пациентов с повышенной тревожностью, которая может возникнуть в результате более широкого скрининга. Однако с улучшением серологического тестирования (например, авидность IgG или технология иммуноблоттинга IgM) в сочетании с эффективным лечением (CMV HIG, противовирусные агенты или вакцинация) есть надежда, что введение более широкого скрининга женщин на серостатус CMV до или в начале беременности приведет к значительному улучшению клинического исхода.

Цитомегаловирус при беременности - Консультант по терапии рака

Цитомегаловирус при беременности

1. Что должен знать каждый врач

Клинические особенности и частота встречаемости
Цитомегаловирус

(ЦМВ) имеет высокую серологическую распространенность: у 58,3% американских женщин репродуктивного возраста положительный результат теста, и почти универсальный контакт к среднему возрасту. Распространенность среди мексиканских американцев и неиспаноязычных чернокожих выше, даже с поправкой на другие характеристики. По оценкам, около 520 000 женщин детородного возраста ежегодно заражаются первичной ЦМВ-инфекцией.

Несмотря на то, что распространенность высока, остается большая часть женщин, восприимчивых к первичной ЦМВ-инфекции во время беременности. ЦМВ человека - наиболее частая вирусная внутриутробная инфекция, вызывающая врожденные пороки развития. Кроме того, врожденный ЦМВ является ведущей причиной нейросенсорной тугоухости и ведущей инфекционной причиной повреждения головного мозга у детей.

Частота первичной ЦМВ-инфекции во время беременности колеблется между 1-4% серонегативных женщин. Крупное популяционное исследование младенцев показало, что распространенность ЦМВ-инфекции при рождении равна 0.5%. Приблизительно 35 000 младенцев рождаются инфицированными ЦМВ, и около 8 000 детей заражаются вторичными инфекциями ежегодно в Соединенных Штатах.

Инфекция

ЦМВ может иметь разрушительные последствия при передаче плоду во время беременности. Внутриутробное инфицирование встречается примерно у 30-40% женщин с первичным инфицированием. Вероятность заражения матери не зависит от триместра, но чем раньше плод подвергнется заражению, тем выше вероятность последующих осложнений.Фактическое время передачи может наступить через несколько недель или месяцев после заражения матери. Приблизительно у 11% младенцев вскоре после родов проявляются симптомы ЦМВ-инфекции.

Более 90% женщин, инфицированных ЦМВ во время беременности, не имеют симптомов. Среди тех женщин, которые действительно испытывают симптомы, эти симптомы включают астению, миалгию и гриппоподобный синдром, состоящий из лихорадки и других симптомов. Лабораторные отклонения включают увеличение количества лимфоцитов, а также повышение активности ферментов в организме.Лабораторные отклонения гораздо чаще встречаются при первичных инфекциях.

У ВИЧ-инфицированных женщин или женщин, принимающих иммунодепрессанты, ЦМВ может проявляться различной степени тяжести и в некоторых случаях может представлять опасность для жизни.

Учитывая, что у большинства женщин инфекция протекает бессимптомно, один из способов определить, что плод подвергся воздействию ЦМВ, - это результаты ультразвукового исследования. У плода, инфицированного ЦМВ, может быть большое разнообразие симптомов, наиболее частыми из которых являются: ограничение роста, внутримозговые кальцификации, гепатоспленомегалия, асцит, гиперэхогенный кишечник плода, аномалии околоплодных вод, водянка, увеличенная плацента, микроцефалия и церебральная вентрикуломегалия.

Превентивные меры, направленные на предотвращение материнской инфекции, были бы идеальными. В настоящее время нет одобренной вакцины против ЦМВ, но испытания продолжаются. Гигиенические меры были изучены как средство профилактики. Один из возможных способов снизить риск заражения - поощрять мытье рук женщинами, которые контактируют с маленькими детьми, особенно теми, кто работает в детском саду.

Передача ЦМВ может происходить при прямом или косвенном контакте между людьми, включая половой контакт.В популяции в любой момент времени имеется большой резервуар ЦМВ. ЦМВ передается через контакт с инфицированными жидкостями организма, такими как слюна, моча, носоглоточные выделения, сперма, грудное молоко, ткани, цервикальные и вагинальные выделения и кровь.

Считается, что большинство врожденных инфекций связано со слюной маленьких детей. ЦМВ может инфицировать плаценту, а затем передаваться плоду, где он заражает и размножается во многих тканях.

Степень поражения органов у инфицированного человека зависит от степени репликации и распространения вируса.Более высокие уровни приводят к большему повреждению органов. В целом поражение центральной нервной системы (ЦНС) ограничивается внутриутробной передачей инфекции. Даже у взрослых с ослабленным иммунитетом симптомы ЦНС не развиваются. Некоторые из этих результатов основаны на сроке беременности, когда плод инфицирован. Чем раньше ЦМВ попадает в ЦНС, тем значительнее структурные повреждения.

Потеря слуха является одним из наиболее распространенных долгосрочных последствий вируса, и ее степень тяжести может варьироваться от легкой до сильной.Он может быть как односторонним, так и двусторонним и может прогрессировать после родов. Механизм повреждения неизвестен. Другой предиктор серьезности инфекции может включать материнский иммунитет, который передается плоду. У женщин с иммунитетом к ЦМВ от естественных инфекций относительный риск рождения ребенка с ЦМВ-инфекцией примерно на 60% ниже, чем у женщин с исходной серонегативностью.

Передача

ЦМВ может происходить как при первичной материнской инфекции, так и при реактивации или повторном заражении.Рецидив возникает, когда имеется случай врожденного ЦМВ у женщины, перенесшей инфекцию в прошлом. Это может включать реактивацию эндогенного латентного вируса, стойкую активную инфекцию или повторное заражение новым штаммом. В одном исследовании было показано, что частота врожденной инфекции от рецидивирующего ЦМВ составляет 1,9%. Клинические признаки заболевания обычно меньше у плода, инфицированного рецидивирующей материнской инфекцией, но все же могут быть значительными

2. Диагностика и дифференциальный диагноз

Скрининг сыворотки

Первоначальная лабораторная оценка, которая должна проводиться, когда есть опасения по поводу контакта с цитомегаловирусом или инфицирования матери, включает серологические исследования, обычно сывороточные IgM и IgG к CMV.Анализы IgM обладают отличной специфичностью (95%) и чувствительностью (100%). У беременных женщин пик IgM к ЦМВ наблюдается в течение первых 1–3 месяцев при первичной инфекции, но может сохраняться в течение 18–39 недель. Только у 75–90% женщин с острой инфекцией развиваются IgM к ЦМВ. Менее 10% женщин с положительным IgM передают инфекцию плоду. ЦМВ-специфический IgM может не указывать на первичную инфекцию, поскольку он также может вырабатываться во время реактивации и повторного заражения. Это также может быть ложным положительным результатом при интеркуррентных инфекциях.

Первичная ЦМВ-инфекция диагностируется, когда происходит преобразование IgG из отрицательного в положительный при определении IgM на скрининге сыворотки с интервалом в несколько недель.

В отсутствие серийной серологии невозможно отличить первичную инфекцию от рецидивирующей. В этом случае CMV-специфический IgG можно проверить с помощью теста на авидность антигена. Этот тест может помочь отличить первичные и непервичные инфекции. При первичной инфекции авидность IgG низкая.Со временем авидность антитела увеличивается. У беременных IgG с низкой авидностью может сохраняться до 17 недель. Обычно антитело полностью созревает примерно через 25 недель после появления симптомов.

От умеренной до высокой авидности до 18-й недели беременности можно идентифицировать почти всех женщин, у которых будет пораженный плод, однако анализы различаются по качеству и имеют диапазон чувствительности и специфичности. Между 21-23 неделями прогнозная ценность отрицательного результата оценивается в 91%. Через 20 недель чувствительность снижается до 62.5%.

После того, как женщине поставлен диагноз ЦМВ-инфекция (первичная или рецидивирующая), можно оценить околоплодные воды, чтобы определить, инфицирован ли плод. Это можно сделать с помощью количественного ПЦР или посева амниотической жидкости из оболочки флакона. Однако у такого тестирования есть недостатки. Существует повышенный риск получения ложноотрицательного результата, если жидкость получена менее чем через 6-8 недель после заражения. Чувствительность теста не оптимальна, и срок беременности также влияет на чувствительность.Тестирование до 21 недели имеет чувствительность только 30-45%, после 21 недели - только 74%. Причина разницы в чувствительности к гестационному возрасту, вероятно, связана с экскрецией плодом ЦМВ через мочеиспускание в околоплодные воды. Диурез плода начинает наступать через 20 недель.

Другие скрининговые тесты для оценки материнской инфекции проводятся по образцам материнской мочи или слюны. Выделение ЦМВ может происходить как при первичных, так и при непервичных инфекциях. Выделение мочи плохо коррелирует с внутриутробными инфекциями, как и выделение слюны.Если у матери в слюне или моче матери в течение первого (29,2%) или второго (57,1%) триместра) частота положительных прогнозов в отношении врожденного ЦМВ и повреждения плода низкая.

Обследование на внутриутробную инфекцию также может быть выполнено с помощью чрескожного отбора проб пуповинной крови (PUBS), но не рекомендуется, поскольку этот тест не более чувствителен или специфичен, чем амниоцентез, и несет в себе больший риск. Аномальные тесты функции печени плода или аномальные гематологические показатели плода являются признаками тяжелого заболевания.Антитела IgM и прямые вирусные маркеры могут быть обнаружены через 20 недель, но имеют низкую чувствительность и могут пропускать почти 15-20% случаев.

УЗИ

Решение обследовать женщину на наличие ЦМВ-инфекции часто основывается на результатах ультразвукового исследования. Эти результаты могут включать ограничение внутриутробного развития, маловодие, многоводие, гиперэхогенный кишечник, кальцификацию мозга, вентрикуломегалию, водянку, увеличение плаценты и плевральный выпот.

Результаты ультразвукового исследования, указывающие на врожденную ЦМВ-инфекцию, наблюдаются только у 10-15% инфицированных плодов.Нормальное ультразвуковое исследование может исключить только около 50% новорожденных с симптоматической инфекцией. Гиперэхогенный кишечник и вентрикуломегалия являются наиболее частыми проявлениями, но также связаны со многими другими причинами. Изменения при УЗИ могут быть заметны только на более поздних сроках беременности, даже если ранее во время беременности было нормальное УЗИ.

Тяжесть инсульта выше, если видны микроцефалия или ЗВУР. Микроцефалия определяется по окружности головы (ОК) менее 3-го перцентиля и обнаруживается у 53% плодов.Наиболее точным предиктором когнитивных нарушений в будущем у инфицированных младенцев является микроцефалия.

3. Менеджмент

Пациентам с симптоматической ЦМВ следует давать лекарства для облегчения симптомов, например ацетоминофен от лихорадки. Противовирусные препараты обычно не рекомендуются.

Консультации по поводу исходов беременности должны включать возможность прерывания беременности в зависимости от срока беременности.

Имеются предварительные данные, позволяющие предположить, что дородовая терапия ЦМВ-специфическими гипериммунными глобулинами может уменьшить неонатальные осложнения от врожденной передачи ЦМВ.Исследование Nigro et al. оценили пользу лечения гипериммунным глобулином у женщин с первичной ЦМВ-инфекцией. Это не было рандомизированным испытанием, и пролечивалось лишь небольшое количество пациентов. Авторы утверждают, что ЦМВ-специфический гипериммунный глобулин снижает риск врожденного ЦМВ-заболевания. В настоящее время проводятся испытания, чтобы выяснить, предотвращает ли гипериммунный глобулин передачу. Однако в настоящее время недостаточно доказательств в поддержку лечения беременной женщины с недавним диагнозом ЦМВ.

Ультразвуковое исследование в третьем триместре для оценки аномалий роста следует рассматривать у женщин с известной первичной или врожденной инфекцией. Сроки доставки должны соответствовать обычным акушерским показаниям. Новорожденные должны быть проверены с помощью мочи или слюны на врожденную инфекцию при рождении. Более подробное неонатальное обследование, включая УЗИ головы или анализ крови, может быть зарезервировано по клиническим показаниям.

4. Прогноз и исход

Около 90% младенцев с врожденным ЦМВ не имеют ранних клинических проявлений, но у 10-15% из них разовьются аномалии развития, обычно в течение первых 2 лет жизни.Наиболее серьезным отклонением от нормы является потеря слуха, которая может возникнуть как минимум у 20% инфицированных младенцев к пятилетнему возрасту. Интеллектуальные нарушения и хориоретиниты встречаются нечасто.

Смертность среди младенцев с наиболее тяжелым поражением может составлять от 10 до 30%, причем большинство смертей приходится на неонатальный период. Наиболее частыми симптомами при рождении являются гепатоспленомегалия, петехии и желтуха. Время возникновения и продолжительность желтухи у новорожденного могут быть разными.Петехии обычно отсутствуют во время родов, но развиваются в течение нескольких часов после родов и могут быть временными и исчезать через 48 часов или могут сохраняться в течение нескольких недель после родов.

ЦМВ может влиять на ЦНС и, возможно, является наиболее важным последствием инфекции плода. Инфекция проявляется очаговым энцефалитом и периепендимитом, что в конечном итоге приводит к глиозу и кальцификации. Ухо также может быть инфицировано и вызывать потерю слуха, в то время как глаза могут инфицироваться и вызывать хориоретинит, образование катаракты, колобомы и неврит зрительного нерва.О хориоретините сообщалось у 14% инфицированных младенцев.

Поражение печени часто встречается при врожденных ЦМВ-инфекциях с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз и поражением печени у новорожденных. Обычно они проходят без стойкого повреждения печени. Тромбоцитопения, анемия и экстрамедуллярный гемопоэз встречаются часто, но обычно проходят к концу первого года жизни без постоянного воздействия. Почки, щитовидная железа, кора надпочечников, передняя гипофиза, легкие и желудочно-кишечный тракт могут инфицироваться, но у инфекции нет долгосрочных последствий.

Не было разницы между новорожденными с симптомами, рожденными от матерей с инфекцией в первом триместре, и новорожденными, инфицированными после первого триместра. Не было статистически значимых различий в частоте петехий, гепатоспленомегалии, желтухи или патологических неврологических симптомов у новорожденных, несмотря на время инфицирования матери. Наблюдалась тенденция к более серьезному заболеванию у инфицированных в течение первого триместра. Частота обнаружения ЦНС была выше у плодов, инфицированных в первом триместре, но это не было существенной разницей.

Глухота является наиболее частым нарушением, возникающим при врожденной ЦМВ-инфекции, с частотой 33–58% у тех, кто диагностирован при рождении, по сравнению с 7,4–21%, у которых при рождении не было симптомов.

5. Каковы доказательства для конкретных рекомендаций по ведению и лечению

Нигро, Г, Анчески, ММ, Косми, Э. «Клинические проявления и отклонения лабораторных показателей у беременных с первичной цитомегаловирусной инфекцией». BJOG. т. 110. 2003. С. 572-7.

Боппана, С.Б., Ривера, Л.Б., Фаулер, КБ, Мах, М., Бритт, ВДж.«Внутриутробная передача цитомегаловируса младенцам от женщин с преконцептивным иммунитетом». NEJM. т. 344. 2001. pp. 1366–71. (Это исследование демонстрирует, что женщины с подтвержденной ЦМВ-инфекцией до беременности могут заразиться новым штаммом ЦМВ, который может вызвать симптоматическую врожденную инфекцию.)

Фулон, И., Нессенс, А., Фулон, В., Кастилс, А., Гордтс, Ф. «10-летнее проспективное исследование нейросенсорной тугоухости у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией».J Pediatr. т. 153. 2008. С. 84-8. (Это исследование посвящено потере слуха у новорожденных и младенцев с известной ЦМВ-инфекцией. В нем проводится подробный анализ, изучающий время появления симптомов, а также тип ЦМВ-инфекции, диагностированной у матери.)

Grangeot-Keros, L, Mayaux, MJ, Lebon, P, Freymuth, F, Eugene, G, Stricker, R, Dussaix, E. «Значение авидности IgG к цитомегаловирусу (CMV)» для диагностики первичной инфекции CMV у беременных. женщины". JID. т.175. 1997. pp. 944-6. (В этом исследовании оценивалась диагностическая ценность индекса авидности (AI) для CMV, чтобы определить, является ли это точным тестом для различения женщин с первичной инфекцией и женщин с непервичной инфекцией. Они обнаружили, что AI превышает 65% весьма наводит на мысль о не первичной инфекции.)

Герра, Б., Симонацци, Г., Пуччетти, К., Ланари, М., Фарина, А., Лаццаротто, Т., Риццо, Н. «Ультразвуковое прогнозирование симптоматической врожденной цитомегаловирусной инфекции». Am J Obstet Gynecol.т. 198. 2008. pp. 380.e1-380.e7. (Это ретроспективное когортное исследование, оценивающее сонограммы плодов матерей с первичной инфекцией ЦМВ. Они обнаружили низкую чувствительность для прогнозирования ЦМВ новорожденных и симптоматических ЦМВ новорожденных с помощью УЗИ. Они также смотрели на время выявления аномалий плода во время беременности и большинство случаев были диагностированы между 20-22 неделями, но более 1/3 случаев были обнаружены между 27-33 неделями.Обсуждаются различные типы ультразвуковых отклонений и частота этих результатов.)

Нигро, Г, Анчески, ММ, Косми, Э. «Клинические проявления и отклонения лабораторных показателей у беременных с первичной цитомегаловирусной инфекцией». BJOG. т. 110. 2003. С. 572-7. (В этом исследовании оценивались признаки и симптомы ЦМВ-инфекции у беременных женщин и указывались различные проявления, которые могут присутствовать, а также вероятность этих симптомов)

Нигро, Г, Адлер, ИП, Ла Торре, Р, Бест, АМ. «Пассивная иммунизация во время беременности от врожденной цитомегаловирусной инфекции».NEJM. т. 353. 2005. С. 1350-62. (В этом исследовании оценивалось использование ЦМВ-специфического гипериммунного глобулина у женщин, у которых была диагностирована первичная ЦМВ-инфекция. Это не было рандомизированное исследование, и количество включенных в него пациентов было небольшим. ЦМВ-болезнь с более низкой частотой у пациентов, прошедших лечение. На основании своих выводов авторы предлагают провести контролируемое исследование ЦМВ-специфического гипериммунного глобулина.)

Stagno, S, Pass, RF, Cloud, G, Britt, WJ, Henderson, RE, Walton, PD, Veren, DA, Page, F, Alford, CA.«Первичный цитомегаловирус при беременности: заболеваемость, передача плоду и клинические исходы». ДЖАМА. т. 256. 1986. pp. 1904-8. (Это была знаковая статья, в которой описывалась эпидемиология ЦМВ у беременных.)

Старас, С.А., Доллард, Южная Каролина, Рэдфорд, К.В., Фландрия, ВД, Пасс, РФ, Кэннон, MJ. «Распространенность цитомегаловирусной инфекции в США, 1988–1994 гг.». Клинические инфекционные болезни. т. 43. 2006. pp. 1143–51. (Образцы сыворотки были протестированы на ЦМВ-специфический иммуноглобулин G в третьем Национальном обследовании здоровья и питания.Это позволило оценить количество женщин, подверженных риску заражения ЦМВ-инфекцией во время беременности.)

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Цитомегаловирус (ЦМВ) при беременности: симптомы, причины и лечение

Цитомегаловирус (ЦМВ) - очень распространенная вирусная инфекция.Исследования показывают, что в детских садах примерно у 80 процентов маленьких детей разовьется ЦМВ в течение двух лет. Это означает, что велика вероятность, что вы заразились им в прошлом, даже не подозревая об этом, и маловероятно, что это повлияет на вашу беременность.

Фактически, поскольку вероятность того, что любой конкретный ребенок будет затронут, если будущая мама заразится вирусом, настолько невелика, врачи обычно не тестируют на ЦМВ во время беременности. Тем не менее, важно сообщить своему врачу, если вы думаете, что заразились ЦМВ во время беременности, особенно если вы проводите много времени с большим количеством маленьких детей.Хотя цитомегаловирус встречается редко, он может вызвать серьезные осложнения у младенцев после рождения.

Что такое цитомегаловирус (ЦМВ)?

Цитомегаловирус (ЦМВ) - распространенный вирус, связанный с вирусом герпеса (вызывающим ветряную оспу и герпес). Как правило, у здоровых детей и взрослых он возникает и проходит без легких симптомов, если таковые имеются.

Если женщина заразится ЦМВ во время беременности, это очень редко вызывает осложнения для будущего ребенка. Однако важно находиться под наблюдением врача, потому что у некоторых детей ЦМВ может вызвать серьезные проблемы со здоровьем.

Как передается цитомегаловирус (ЦМВ)?

Вы можете заболеть ЦМВ при продолжительном контакте с инфицированными жидкостями организма, включая слюну, мочу, слизь, кровь, кал или сперму. Например, вы можете заразиться вирусом, если занимаетесь сексом с кем-то, кто в настоящее время болеет ЦМВ, или если вирус находится у вас на руках и распространяется на ваш рот (еще одна причина того, что частое мытье рук так важно).

Люди, у которых есть маленькие дети или работают с ними, могут подвергаться более высокому риску заражения ЦМВ-инфекцией, поскольку вирус обычно обнаруживается в слюне и моче маленьких детей (особенно в возрасте от 1 до 3 лет) и часто распространяется среди малышей в раннем возрасте. детские сады.

ЦМВ может передаваться из крови мамы к ребенку в любое время во время беременности через плаценту, если мать инфицирована ЦМВ впервые, если она заразится другим штаммом ЦМВ или если вирус «реактивируется» из-за иммунная система нарушена (например, из-за очень серьезного, но редкого состояния, такого как ВИЧ).

Насколько распространен цитомегаловирус (ЦМВ)?

Примерно один из 200 детей рождается с врожденной ЦМВ-инфекцией (или ЦМВ-инфекцией при рождении). Из примерно 1–4 процентов людей, заразившихся ЦМВ во время беременности, примерно каждый третий передает инфекцию своим детям.

Большинство взрослых были инфицированы ЦМВ в детстве, что означает, что около половины всех беременных женщин уже имеют в организме неактивный вирус ЦМВ в результате предыдущей инфекции. Если вы входите в эту группу, вирус можно «реактивировать». Но очень маловероятно, что вы передадите инфекцию своему ребенку - и даже если вы это сделаете, это вряд ли вызовет какие-либо проблемы.

Даже если вы передадите ЦМВ своему ребенку во время беременности, большинство детей, рожденных с вирусом, не заболеют. нет проблем со здоровьем. В целом, примерно у 1 из 5 детей с врожденной ЦМВ есть врожденные дефекты или другие долгосрочные проблемы.Исследования показывают, что от 80 до 90 процентов детей с врожденным ЦМВ не имеют симптомов при рождении и имеют очень низкие шансы на долгосрочные осложнения. Вероятность долгосрочных осложнений значительно возрастает у младенцев, инфицированных на ранних сроках беременности, и у новорожденных, у которых симптомы появляются при рождении.

Каковы симптомы цитомегаловируса (ЦМВ)?

Хотя ЦМВ часто приходит и уходит без каких-либо явных симптомов, у вас могут наблюдаться следующие симптомы ЦМВ:

  • Лихорадка, которая длится несколько дней
  • Постоянная стойкая усталость
  • Увеличение желез
  • Боль в горле

Эти симптомы обычно проходят самостоятельно в течение примерно трех недель.

В редких случаях ЦМВ может привести к мононуклеозу (заболевание, вызываемое определенными вирусами, которое, помимо других симптомов, вызывает крайнюю утомляемость).

Каковы риски заражения цитомегаловирусом (ЦМВ) во время беременности?

Большинство младенцев, инфицированных ЦМВ во время беременности, никогда не проявляют никаких признаков инфекции при рождении. Для тех немногих, кто это делает, симптомы могут включать:

  • Судороги
  • Маленький размер головы (микроцефалия)
  • Маленький размер при рождении
  • Проблемы с печенью, селезенкой и легкими
  • Поврежденная сетчатка

Небольшой процент младенцев без Симптомы при рождении могут иметь более серьезные последствия в более позднем возрасте, в том числе:

  • Нарушения обучения и моторики
  • Потеря зрения или слуха (ЦМВ, передаваемый до рождения, является основной причиной потери слуха у детей)
  • Судороги

Кто наиболее подвержены риску заражения цитомегаловирусом (ЦМВ)?

Женщины, которые не были инфицированы ЦМВ до беременности, подвергаются наибольшему риску (хотя бывает трудно узнать, кто это вы, поскольку симптомы очень похожи на симптомы других вирусных инфекций).Наиболее серьезные проблемы, вызванные ЦМВ-инфекцией, могут возникнуть на ранних сроках беременности, особенно в первом триместре, поэтому в это время рекомендуется принимать дополнительные меры гигиены.

Люди с ослабленной иммунной системой (из-за ВИЧ или приема иммунодепрессантов) с большей вероятностью передают ЦМВ своим детям и могут испытывать более серьезные симптомы, которые влияют на желудок, кишечник, пищевод, глаза, легкие и печень.

Как лечится цитомегаловирус (ЦМВ)?

В настоящее время лечения ЦМВ-инфекции во время беременности не существует.Противовирусные препараты иногда используются для лечения новорожденных с диагнозом ЦМВ или людей с ослабленной иммунной системой.

Как избежать заражения цитомегаловирусом (ЦМВ)?

Поскольку цитомегаловирусная инфекция может привести к серьезным врожденным дефектам, разумно действовать максимально осторожно. Как и в случае с любой вирусной инфекцией, ваша лучшая защита - хорошее нападение. Если у вас есть или когда-либо были маленькие дети, будьте особенно осторожны и старайтесь избегать прямого контакта с их слюной или мочой.

Постарайтесь тщательно отнестись к следующему:

  • Часто и тщательно мойте руки водой с мылом, особенно после смены подгузников или вытирания носа
  • Утилизируйте все подгузники и салфетки должным образом
  • Тщательно очистите любые поверхности и предметы контакт со слюной или мочой вашего ребенка
  • Не делитесь очками и посудой с кем-либо, особенно с маленькими детьми
  • Не кусайте остатки еды
  • Старайтесь не целовать маленьких детей в губы (пока выберите лоб)
  • Имейте в виду, что ЦМВ может передаваться половым путем

Каковы симптомы цитомегаловируса (ЦМВ) у молодых мам?

Симптомы ЦМВ у молодых мам такие же, как и во время беременности.Для большинства это означает полное отсутствие симптомов. Однако вы можете испытать:

  • Лихорадка
  • Усталость
  • Боль в горле
  • Мышечные боли

Что делать, если вы считаете, что у вас может быть цитомегаловирус (ЦМВ)

Обратитесь к врачу, если у вас есть симптомы ЦМВ, особенно если у вас повышенный риск ЦМВ (вы проводите много времени с маленькими детьми и / или имеете ослабленную иммунную систему). Еще одна причина для проверки: симптомы ЦМВ похожи на симптомы многих других заболеваний, которые требуют лечения во время беременности, например, гриппа.

Если ваш врач считает, что у вас может быть ЦМВ, он может сделать анализ крови, чтобы определить, есть ли у вас антитела к ЦМВ (признак инфекции). Если у вас есть ЦМВ, вашего ребенка можно обследовать с помощью амниоцентеза или ультразвука. (Хотя это может сказать вам об инфекционном статусе ребенка, но не может сказать вам, каков будет исход инфекции.)

Если вы дали положительный результат на ЦМВ-инфекцию во время беременности или если у вашего ребенка появились признаки врожденного ЦМВ, Ваш врач, вероятно, сделает вашему ребенку анализ (обычно его мочи или слюны) в течение двух-трех недель после родов, чтобы проверить, есть ли у него или нее антитела к ЦМВ.Если инфекция будет подтверждена, все еще высоки шансы, что у вашего ребенка могут быть бессимптомные симптомы и не иметь долгосрочных последствий. Скорее всего, потребуется тщательный мониторинг роста и размера головы с помощью сонограммы.

Если у вашего ребенка положительный результат на ЦМВ, ваш врач может назначить противовирусные препараты, чтобы свести к минимуму любое потенциальное воздействие инфекции. Также следует регулярно проверять слух вашего малыша. И обязательно свяжитесь с врачом вашего ребенка по поводу любых дополнительных наблюдений.

ЦМВ присутствует в грудном молоке инфицированных пациентов, но не должен представлять проблемы для доношенного ребенка.Однако это может привести к серьезному заболеванию недоношенного ребенка или ребенка с низкой массой тела при рождении. В таких случаях проконсультируйтесь с педиатром вашего ребенка, чтобы узнать, как правильно кормить грудью.

Тестирование на цитомегаловирус при беременности

РЕЗЮМЕ

Врожденная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция является важной причиной глухоты и неврологических нарушений у новорожденных. Внутриутробная передача ЦМВ может происходить после первичной или непервичной инфекции, хотя и с разной частотой (30% против 0,2% соответственно).В настоящее время пренатальная диагностика ЦМВ-инфекции основана в основном на серологическом исследовании матери, обнаружении ЦМВ-ДНК в околоплодных водах и крови плода, а также на УЗИ (УЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Последние данные свидетельствуют о том, что врожденная ЦМВ-инфекция может быть иммуноопосредованным заболеванием и что оценка гуморального и особенно Т-клеточного иммунитета может улучшить общий пренатальный диагноз. В этом обзоре обобщены самые последние достижения в диагностике материнских и пренатальных ЦМВ-инфекций.

ВВЕДЕНИЕ

Цитомегаловирус человека (ЦМВ) - это повсеместный бета-герпесвирус, вызывающий заболеваемость и смертность у пациентов с ослабленным иммунитетом, а также врожденно инфицированных плодов и новорожденных, приводящих к широкому спектру нарушений, включая нейросенсорную потерю слуха (SNHL), нарушение зрения и двигательные нарушения. и когнитивный дефицит. Другие преходящие симптомы врожденной ЦМВ-инфекции (cCMV) могут включать гепатоспленомегалию, тромбоцитопению и желтуху. Глобальная распространенность cCMV оценивается в 0.7% (1), а передача ЦМВ у плода может возникнуть в результате первичной или не первичной инфекции у матери. Самый высокий уровень cCMV возникает после первичных инфекций у серонегативных матерей (от 30 до 40%), в то время как непервичные инфекции, включая реактивацию CMV или повторные инфекции, приводят к cCMV в 0,2-2% случаев, что позволяет предположить, что иммунитет до зачатия может играть роль в предотвращении внутриматочная передача (2). Если основное бремя врожденных инфекций в Европе и Северной Америке связано с первичными инфекциями, то непервичные инфекции представляют собой основную причину cCMV в развивающихся странах или в неблагоприятных социально-экономических условиях, поскольку распространенность серотипов среди постоянного населения намного выше (3).Тяжесть инфекций у новорожденных и младенцев сильно различается. Было подсчитано, что от 10 до 15% врожденно инфицированных новорожденных имеют симптомы при рождении, а от 40 до 58% из них будут испытывать постоянные долгосрочные последствия. Более того, у 13,5% детей с бессимптомными инфекциями развиваются поздние осложнения, в основном состоящие из нарушений слуха и неврологических нарушений. Эффективность противовирусного лечения во время беременности до сих пор обсуждается. Большинство опасений связано с потенциальной генотоксичностью и тератогенностью препаратов.Клинические преимущества лечения ЦМВ-специфическим гипериммунным глобулином также оспариваются из-за противоречивых результатов, полученных в различных исследованиях (4, 5).

В последнее десятилетие были предприняты большие усилия для улучшения ранней лабораторной диагностики инфекций матери и плода. Несмотря на эти усилия, в настоящее время многие страны мира еще не приняли объединенную программу скрининга на ЦМВ для беременных женщин. В этом обзоре представлены доступные в настоящее время инструменты и стратегии диагностики ЦМВ-инфекции у беременных, а также обсуждаются текущие недостатки и будущие перспективы пренатальной диагностики ЦМВ.

ДИАГНОСТИКА МАТЕРИНСКОЙ ЦМВ-ИНФЕКЦИИ

Клинические признаки и симптомы у беременных. У беременных ЦМВ-инфекция часто протекает бессимптомно или протекает бессимптомно и по этой причине может оставаться незамеченной клинически. Когда бы то ни было, симптомы обычно неспецифические и напоминают мононуклеоз или гриппоподобный синдром с лихорадкой, шейной лимфаденопатией, болью в горле, утомляемостью и миалгией. Лабораторные исследования могут включать лимфоцитоз и повышение уровня печеночных ферментов. Клинические симптомы чаще встречаются у беременных, инфицированных первично, чем у женщин с рецидивирующими инфекциями или реактивациями (6).Таким образом, при диагностике материнской инфекции необходимо учитывать анамнестические данные, включая известные или случайные воздействия ЦМВ, а также клинические и лабораторные данные.

СЕРОЛОГИЯ

Определение IgG к ЦМВ. Серологические тесты являются основными инструментами для оценки первичных инфекций ЦМВ во время беременности. В таблице 1 приведены текущие применения, ограничения, положительные прогностические значения (PPV) и отрицательные прогностические значения (NPV) в отношении инфекций плода. В настоящее время золотым стандартом для определения первичных инфекций является сероконверсия ЦМВ, то есть обнаружение IgG к ЦМВ у ранее известной неиммунной беременной женщины.Однако, поскольку серологический скрининг на ЦМВ до зачатия в некоторых странах обычно не проводится, данные о сероконверсии могут быть недоступны. Доказано, что в качестве суррогатного метода обнаружение IgM к ЦМВ и IgG с низкой авидностью является эффективным для серологической диагностики первичных инфекций (7).

ТАБЛИЦА 1

Методы диагностики cCMV

Обнаружение CMV IgM. Антитела CMV IgM присутствуют при первичных и непервичных инфекциях и, таким образом, не являются действительно информативными для определения сероконверсии.ЦМВ IgM может сохраняться до 6–9 месяцев после заражения, а ложноположительные результаты могут быть связаны с аберрантными и неспецифическими перекрестно реактивными IgM (в основном от вируса простого герпеса [HSV], вируса ветряной оспы [VZV] и вируса Эпштейна-Барра). [EBV] инфекции) или к вмешательству ревматоидного фактора или других аутоиммунных заболеваний. Большинство коммерческих серологических тестов основаны на иммуноферментных анализах (ELISA), которые выявляют ответы антител на вирусные лизаты, охватывающие большой репертуар эпитопов CMV.Исследования, сравнивающие характеристики иммуноферментных тестов CMV IgM с использованием нативных и рекомбинантных антигенов, показали, что последние обладают более низкой чувствительностью и специфичностью, вероятно, из-за неправильной укладки антигена прокариотической системой экспрессии (8). Интересно, что Busse et al. наблюдали, что наивысшая специфичность была достигнута с помощью ИФА Genzyme Virotech CMV, который объединяет неочищенные вирусные лизаты и рекомбинантный ранний белок 1 (IE1) (9).

Доступно несколько полуавтоматических или полностью автоматизированных коммерческих платформ для оценки как IgM, так и IgG к CMV, которые позволяют обрабатывать и анализировать большие партии образцов, уменьшая при этом потенциальные ошибки, вызванные оператором.Основные методы включают ELISA, иммуноферментный анализ микрочастиц (MEIAs) и хемилюминесцентный иммуноанализ микрочастиц (CMIAs). Сравнение этих систем выявило отличные показатели согласия (≥93%), но субоптимальные корреляции для обнаружения IgM (от 55 до 79%, в зависимости от платформы) (10). Эти расхождения могут быть связаны с чрезвычайно высокой чувствительностью некоторых систем, которые могут обнаруживать чрезвычайно низкие уровни IgM, которые были либо продуцированы во время реактивации ЦМВ, либо сохранялись долгое время после острой инфекции (6).С учетом вышеизложенного рекомендуется, чтобы любой положительный результат IgM к ЦМВ подтверждался различными тестами и интерпретировался только в контексте полной серологической панели для ЦМВ (индекс авидности IgM, IgG и IgG) (6, 10).

Определение авидности IgG к CMV. Анализ авидности IgG к CMV считается основным инструментом для определения времени инфицирования. Этот тест основан на представлении о том, что авидность IgG увеличивается со временем; IgG с низкой авидностью связаны с недавними инфекциями, тогда как высокий индекс авидности указывает на перенесенные инфекции.Авидность легко определяется путем совмещения сыворотки пациента с 6 М мочевиной и без нее в качестве диссоциирующего агента в иммуноферментном анализе. Наиболее важные ограничения тестов авидности CMV IgG следующие. (i) Диапазон порогов низкой и высокой авидности варьируется среди различных доступных коммерческих наборов (11). (ii) Время проведения анализа может критически повлиять на NPV. Фактически, хотя высокий индекс авидности IgG, обнаруженный в первом триместре, правильно определяет прошлые инфекции (NPV, 100%), средние и высокие значения, полученные после 21 недели беременности, не могут исключить первичную инфекцию (NPV, 90.9%) (6). (iii) Сообщаемое необычно долгое сохранение (> 18 недель) низкоавидных IgG к ЦМВ потенциально может привести к ошибочному диагнозу первичной ЦМВ-инфекции, особенно когда ЦМВ-IgM также обнаруживаются в сыворотке (12). Причина последнего явления до сих пор неясна. Исследования, оценивающие кинетику созревания авидности CMV IgG у первично инфицированных беременных женщин, выявили разные закономерности в одной анализируемой когорте; Пациенты, у которых наблюдалось быстрое увеличение индекса авидности IgG, имели более высокий риск вертикальной передачи ЦМВ (13).Таким образом, есть доказательства того, что продолжительность и интенсивность ЦМВ-виремии может напрямую влиять на кинетику созревания авидности IgG. Эту гипотезу подтвердили Форнара и его коллеги (14), которые сравнили титры IgG и нейтрализующие антитела у беременных и небеременных пациенток с симптомами, малосимптомных и бессимптомных. Примечательно, что авторы также заметили, что анти-gB IgG были первыми продуцируемыми антителами после первичной инфекции, за которыми следовали нейтрализующие антитела и, наконец, антитела gH / gL / pUL128 / 130/131 и gH / gL IgG.

ЭПИТОП-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИММУНОБЛОТЫ IgG ДЛЯ ОЦЕНКИ ПЕРВИЧНЫХ И НЕПЕРВИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Эпитоп-специфический иммуноблоттинг IgG исследовали Eggers et al. (15), чтобы изучить потенциально разные паттерны первичных и непервичных инфекций. Авторы сравнили разработанный собственными силами иммуноблот-анализ эпитопа gB / gH со стандартным методом микронейтрализации. Авторы показали, что нейтрализующие ЦМВ антитела и антитела против gB / gH появляются через 10-17 недель после заражения, что позволяет предположить, что иммуноблоттинг, специфичный для gB / gH, может представлять собой полезный биотест для различения первичных и непервичных инфекций.Этот собственный вестерн-блот показал чувствительность 93,6% и специфичность 100% для непервичных инфекций. Более того, Eggers et al. сообщили, что отсроченное появление IgG к gB при первичных инфекциях было связано с более низким риском внутриутробной передачи ЦМВ. Эндерс и его коллеги (16) подтвердили результаты иммуноблот-анализа, предположив, что он пригоден для определения времени заражения ЦМВ. Несмотря на диагностическую ценность, показанную в этих двух отчетах, эпитоп-специфические иммуноблот-анализы обычно не используются для серологической диагностики ЦМВ, поскольку анализ не стандартизирован, требует много времени и требует сложной интерпретации данных.

Непервичные инфекции: повторное инфицирование или реактивация? Боппана и его коллеги предположили, что повторные инфекции с другим штаммом ЦМВ могут привести к более высокому риску ЦМВ по сравнению с вирусной реактивацией (17). В этом сценарии серологическая оценка ответа полиморфных областей IgG к gB / gH была предложена в качестве потенциальной системы для определения того, возникла ли материнская инфекция от разных штаммов ЦМВ или от реактивации ЦМВ (18). В этом исследовании авторы показали, что 18 из 96 протестированных образцов сыворотки, которые были получены от CMV-серопозитивных женщин, дали положительные результаты по крайней мере для двух антигенных эпитопов CMV, что позволяет предположить, что серологический анализ может отличить реактивацию CMV от коинфекции и повторной инфекции.Одним из важных недостатков этой системы является требование о том, чтобы предыдущий образец серологии пациента использовался в качестве эталона. Оценка серологического ответа на полиморфные эпитопы ЦМВ может иметь многообещающие применения при оценке риска ЦМВ, особенно в популяциях, характеризующихся высокой серологической распространенностью ЦМВ, где более вероятно возникновение рецидивов инфекции.

ОБНАРУЖЕНИЕ ЦМВ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ

Молекулярные методы включают наиболее распространенные и стандартизованные системы обнаружения нуклеиновых кислот ЦМВ для диагностики активной репликации ЦМВ.В качестве альтернативы прямое выделение вируса в культуре клеток обеспечивает биологическое свидетельство активно реплицирующегося вируса.

Биологические образцы, необходимые для диагностики ЦМВ. ЦМВ можно выделить из нескольких биологических образцов, включая кровь, мочу, слюну, сперму, вагинальные выделения и околоплодные воды. После сбора образцы следует хранить при 4 ° C и немедленно отправлять в лабораторию для тестирования, особенно при запросе выделения ЦМВ из клеточной культуры. Несмотря на то, что ЦМВ выделяется с несколькими биологическими жидкостями, кровь и моча являются наиболее часто используемыми образцами для тестирования.Известно, что выделение ЦМВ с мочой периодически продолжается в течение длительного времени после первичной инфекции; таким образом, анализ мочи увеличивает шансы выявления продолжающейся инфекции. Обнаружение вируса в крови чаще всего встречается у первично инфицированных беременных женщин (19). Виремия обычно сохраняется в течение одного месяца после первичной инфекции; однако он также был зарегистрирован у серопозитивных женщин с рецидивирующими инфекциями, хотя и реже (20, 21).

Прямое выделение ЦМВ. Выделение вируса в культуре клеток по-прежнему считается золотым стандартом диагностики ЦМВ-инфекции, поскольку оно свидетельствует об активной репликации вируса.Образцы мочи очень часто используются для выделения ЦМВ в культуре клеток, тогда как выделение ЦМВ из периферической крови выполняется редко из-за низкой чувствительности анализа (6, 21). Первичные фибробласты человека, эпителиальные клетки легких норки (Mv1Lu), фибробласты MRC-5 и, в последнее время, клетки R-mix являются пермиссивными для проникновения и репликации ЦМВ и могут использоваться для диагностики ЦМВ (22). Первым и наиболее значимым ограничением метода культивирования вирусов является время, необходимое для репликации вируса.При высокой вирусной нагрузке очаги ЦМВ могут быть очевидны через 24 часа после инокуляции, но всякий раз, когда вирусная нагрузка низкая, цитопатический эффект ЦМВ может быть заметен только через 10–30 дней. Вторым наиболее важным ограничением, связанным с вирусной культурой, является то, что контаминантная микробная флора в биологических образцах может привести к заражению и токсичности клеточной культуры. Другими ограничениями культурального анализа являются стандартизация и интерпретация микроскопических морфологий.

Быстрое выделение ЦМВ методом оболочки-флакона было предложено в качестве альтернативы стандартной культуре клеток и позволяет обнаруживать ЦМВ в течение 24 часов.Этот метод требует прямого и непрямого иммунофлуоресцентного анализа, выявляющего ранние белки IE1 / IE2 CMV, которые коррелируют с присутствием активно реплицирующегося вируса. Исследования, проведенные в течение 21–30 дней, показали хорошую корреляцию между быстрым и стандартным выделением культур клеток, хотя цитотоксичность образца, дефектные и аберрантные частицы ЦМВ и низкие титры вирусов могут влиять на характеристики анализа (23, 24). Несмотря на то, что метод флакона с оболочкой считается более чувствительным, чем стандартное культивирование, в одном отчете предлагается использовать оба метода для максимального выявления ЦМВ, особенно при использовании образцов крови (23).

Молекулярные методы диагностики ЦМВ. Молекулярные анализы произвели революцию в диагностике ЦМВ-инфекции, почти полностью превзойдя ранее упомянутые методы. Доступно несколько систем, включая количественные анализы (амплификация на основе последовательностей нуклеиновых кислот [NASBA], анализ гибридного захвата и ПЦР) и качественная ПЦР, которые в настоящее время используются редко (25). ПЦР в реальном времени является наиболее часто используемым методом молекулярной диагностики ЦМВ-инфекций из-за его превосходной чувствительности и специфичности, а также доступности коммерческих наборов и автоматизированных платформ.Кроме того, на эффективность ПЦР меньше влияют транспортировка и хранение образцов (19). Важное ограничение количественной ПЦР заключается в межисследовательской и межлабораторной вариабельности определения числа копий, что может повлиять на ведение пациентов и клинические решения. Недавно ВОЗ выпустила международный стандарт ЦМВ для преодоления межисследований и межлабораторных проблем с целью достижения межлабораторной вариабельности <0,5 log 10 МЕ / мл (26). Однако многоцентровое исследование, проведенное со стандартом ЦМВ ВОЗ, показало межлабораторную вариабельность выше ожидаемого целевого значения 0.5 log 10 UI / мл, поэтому путь к гармонизации и стандартизации CMV все еще требует дальнейших улучшений.

МАТЕРИНСКИЙ ЦМВ-СПЕЦИФИЧЕСКИЙ Т-КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ КАК МАРКЕР ВНУТРИМАТОЧНОЙ ИНФЕКЦИИ

Анализ высвобождения гамма-интерферона (IGRA) широко используется для выявления клеточно-опосредованного иммунитета (CMI) пациентов. Иммуноферментный анализ пятен (ELISPOT) и QuantiFERON (QFT) являются наиболее стандартизированными и используемыми платформами и недавно были использованы для выявления CMV-специфичных CMI у реципиентов солидных органов и аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (27, 28).Хотя их характеристики для CMV CMI были очень похожи, между исследованиями были обнаружены различия (29, 30). Недавно в нескольких исследованиях оценивалась роль CMV CMI у беременных. Биалас и его коллеги показали, что истощение Т-лимфоцитов CD4 + у инфицированных беременных макак-резус приводило к мрачным и более тяжелым результатам по сравнению с иммунокомпетентными беременными приматами, таким образом предполагая защитную роль CD4 + Т-клеток по отношению к cCMV ( 31). Предыдущее исследование первично инфицированных беременных женщин уже выявило ЦМВ-специфические CD4 + Т-клетки как ключевые игроки в материнской ЦМВ-инфекции, а низкий лимфопролиферативный ответ значительно связан с повышенным риском врожденной передачи (32).В исследовании когорты из 80 беременных женщин с активными инфекциями ЦМВ наша группа отметила, что беременные женщины с первичными инфекциями имели значительно более высокий иммунный ответ Т-клеток ЦМВ по сравнению с женщинами с не первичными инфекциями. Кроме того, в случаях первичной инфекции материнский CMV-специфический Т-клеточный иммунитет положительно коррелировал с врожденной передачей (33). Хотя результаты анализов ELISPOT на интерферон (IFN) -γ и CMV-QFT были коррелированы, только анализ ELISPOT различал матерей-носителей и матерей-нетрансмиттеров (34, 35).В частности, более высокий риск cCMV наблюдался, когда материнские Т-клеточные ответы CMV были> 185 точек / 2 × 10 5 мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). Об ассоциации CMI с cCMV также сообщалось в недавнем исследовании с использованием CMV-QFT. Эльдар-Йедидиа и его коллеги показали, что ответ CMV-QFT, нормализованный к положительному контролю, был связан с повышенным риском врожденной инфекции (36). Хотя вышеупомянутые исследования Салдана и его коллег и Эльдар-Едидиа и его коллеги обнаружили, что материнский CMI является предиктором вертикальной передачи ЦМВ, эти исследования различаются по эффективности CMV-QFT для оценки cCMV.Следует провести более масштабные исследования, чтобы оценить, предсказывает ли CMV-QFT вертикальную инфекцию CMV.

ВРОЖДЕННАЯ ЦМВ-ИНФЕКЦИЯ КАК ИММУНОПРОМЫШЛЕННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ?

Серологические и иммунологические исследования показали, что cCMV возникает в присутствии материнского ответа с высоким T H 1 (IFN-γ ELISPOT) и низким и отсроченным T H 2 (авидность CMV IgG). Эти данные предполагают, что несбалансированный материнский иммунный ответ T H 1 / T H 2 может привести к cCMV. Ранее сообщалось об изменении структуры цитокинов на уровне плаценты в случаях cCMV.В 2012 году Гамильтон и др. сообщили об увеличении уровней моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) и фактора некроза опухоли (TNF) -α в плаценте от инфицированных CMV мертворожденных новорожденных и в гистокультурах плаценты после инфекции CMV (37). Недавно также сообщалось, что ЦМВ-инфекция децидуальной оболочки матери приводит к более высокой экспрессии IFN-γ и IFN-γ-индуцированного белка 10 (IP-10) (38). Нарушение цитокинового иммунного баланса на плацентарном и децидуальном уровнях и активация сильного иммунитета против T H 1 могут фактически способствовать распространению вируса у плода, а также уменьшать поглощение питательных веществ и газообмен через плаценту, изменение, которое может в конечном итоге привести к гипоксии тканей и объяснить неврологические отклонения, наблюдаемые у детей с симптомами.Мы предполагаем, что измененный паттерн цитокинов плаценты, наряду с несбалансированным ответом Т-клеток в периферической крови, может привести к очаговым поражениям плаценты, позволяющим пересекать ЦМВ.

ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА cCMV

В настоящее время инвазивная и неинвазивная диагностика внутриутробных инфекций плода может быть предложена беременным женщинам с активной ЦМВ-инфекцией, особенно первично инфицированным женщинам с высоким риском cCMV (рис. 1). Инвазивные методы основаны на амниоцентезе и кордоцентезе, в то время как неинвазивные методы включают ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Рис. 1. Блок-схема диагностики

cCMV. Новые результаты диагностики cCMV выделены светло-серым цветом. Также сообщается о соответствующих справочных материалах по диагностике cCMV.

Амниоцентез. Пренатальная диагностика cCMV может быть выполнена либо путем культивирования вируса, либо путем обнаружения ДНК ЦМВ в образце околоплодных вод. Из-за более высокой чувствительности (от 90 до 100%) молекулярная диагностика с помощью ПЦР в настоящее время предпочтительнее культивирования ЦМВ (19). Как показано в таблице 1, молекулярные методы показывают самые высокие значения PPV (100%) для диагностики инфекций плода.Однако критерии улучшения NPV включают выполнение амниоцентеза (i) через 6-8 недель после предполагаемого начала материнской инфекции и (ii) с 20 до 21 недели беременности и далее, когда ЦМВ, выделяемый из почек плода в околоплодные воды, становится обнаруживаемый. Даже при соблюдении этих указаний сообщалось о ложноотрицательных результатах (6). Вопрос о том, позволяет ли оценка вирусной нагрузки ЦМВ в околоплодных водах прогнозировать тяжесть заболевания у новорожденных, остается спорным. Некоторые авторы предполагают, что вирусная нагрузка> 10 5 эквивалентов генома (GEq) / мл является сильным признаком симптоматического заболевания, тогда как значения <10 3 GEq / мл исключают тяжелые формы cCMV (19, 39, 40).Сообщалось о противоположных результатах относительно связи между симптоматическим заболеванием и вирусной нагрузкой в ​​околоплодных водах. В частности, некоторые авторы обнаружили бессимптомных младенцев с вирусной нагрузкой> 10 5 ГЭк / мл в околоплодных водах и младенцев с симптомами вирусной нагрузки <10 5 ГЭк / мл (19). Эти расхождения могут быть результатом различий в сроках выполнения амниоцентеза (19). По этой причине при обнаружении ДНК ЦМВ в околоплодных водах следует учитывать не только вирусную нагрузку, но и время проведения амниоцентеза (40).

Кордоцентез. Кордоцентез позволяет оценивать инфекции крови плода, IgM к ЦМВ и другие гематологические и биохимические параметры. Учитывая, что эта инвазивная процедура несет высокий риск развития побочных эффектов по сравнению с тем, от амниоцентеза, его полезность в пренатальной диагностике cCMV остается спорным. Фактически, хотя и демонстрируя 100% -ную специфичность, ЦМВ ДНКемия плода и серологические исследования плода имеют меньшую чувствительность по сравнению с таковой при амниоцентезе (39). С другой стороны, есть доказательства того, что вирусная нагрузка ЦМВ плода и титры IgM имеют тенденцию быть выше у плодов с симптомами (6), а в последнее время сообщалось о тромбоцитопении как прогностическом биомаркере тяжести ЦМВ (40).Учитывая, что кордоцентез не улучшает пренатальную диагностику cCMV и потенциально опасен для плода, процедуру не следует рекомендовать повсеместно, если только конкретные этические и медицинские причины не предполагают применение этого подхода.

Визуализация ЦМВ во время беременности. Визуализирующие исследования во время беременности могут обнаруживать морфологические аномалии плода, совместимые с ЦМВ, и, таким образом, могут быть полезны как для диагностики, так и для прогноза тяжести ЦМВ. Из-за опасений по поводу потенциальной тератогенности компьютерная томография (КТ) не подходит для оценки развития плода.Прицельное УЗИ и МРТ - наиболее часто используемые системы для выявления аномалий плода. ЦМВ-инфекция может вызывать вентрикуломегалию, перивентрикулярную эхогенность с кистами или без них, внутричерепные кальцификаты, микроцефалию и корковые миграционные аномалии. Также могут наблюдаться экстракраниальные аномалии, в основном гиперэхогенность кишечника, гепатоспленомегалия и задержка внутриутробного развития.

(i) Ультразвуковая визуализация. В отсутствие программы серологического скрининга на ЦМВ-инфекцию во время беременности результаты УЗИ во втором или третьем триместре беременности могут предоставить первое свидетельство предполагаемого цВМВ.Если диагноз инфекции матери и плода с помощью амниоцентеза уже установлен, рекомендуется регулярное УЗИ каждые 3-5 недель для выявления признаков симптоматической инфекции плода. Сообщалось о противоречивых результатах нескольких исследований предсказуемости УЗИ для клинических исходов инфицированных плодов (41, 42), предполагая, что время проведения УЗИ и временные морфологические особенности плода могут критически повлиять на диагноз. Фактически, в настоящее время только тяжелые черепные аномалии, такие как вентрикуломегалия и микроцефалия, однозначно связаны с плохим прогнозом (43).Нейросонографические тесты могут улучшить диагностические характеристики, достигая значений PPV и NPV, сопоставимых с данными МРТ (44).

Недавно комбинация УЗИ и тромбоцитопении плода во время пренатальной диагностики показала 79% ППЗ и 91% ЧДД в прогнозировании любых симптомов при рождении или прерывании беременности, в то время как одно УЗИ достигло 93% ЧДД, аналогично таковым. УЗИ и МРТ, выполненных в третьем триместре (40 из них указаны в Таблице 1). Комбинированное использование изображений и лабораторных исследований позволяет точно выявить случаи cCMV, поскольку другие распространенные врожденные инфекции (в основном токсоплазмоз, краснуха, HSV и VZV-инфекции) и хромосомные расстройства имеют сходные неврологические изменения, неотличимые только от США (43).

(ii) МРТ. МРТ рекомендуется при обнаружении внутричерепных аномалий плода с помощью УЗИ и должна выполняться в течение третьего триместра (54). Было показано, что МРТ более чувствительна, чем УЗИ (45), хотя результаты может быть труднее интерпретировать, и требуется специализированная консультация нейрорадиолога. Принято считать, что отрицательные результаты МРТ вместе с отрицательными результатами УЗИ надежно исключают тяжелые исходы для инфицированных плодов (46).

ДЛЯ ЭКРАНА ИЛИ НЕ ДЛЯ ЭКРАНА: ГАМЛЕТИЧЕСКАЯ ДИЛЕММА И БУДУЩИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

Как указывалось ранее, в настоящее время универсальная программа скрининга на ЦМВ-инфекцию у беременных женщин не реализована во всем мире по нескольким причинам, в том числе: (i) потому что она безопасна. и эффективных методов лечения и вакцин для предотвращения внутриутробной передачи не существует, (ii) потому что симптоматическая cCMV может возникнуть после первичной или не первичной материнской инфекции, и (iii) потому, что только ограниченная часть врожденно инфицированных новорожденных имеет симптомы при рождении или развиваются с поздним началом Последствия, связанные с ЦМВ.Некоторые европейские страны (Австрия, Бельгия, Франция, Германия, Италия, Нидерланды, Португалия и Испания) и Израиль де-факто предлагают серологический скрининг на ЦМВ и консультирование для консультирования беременных женщин по стратегиям профилактики и возможной повторной лабораторной оценке (47). В других странах, например, в США, тестирование на ЦМВ рекомендуется только (i) при клиническом подозрении на ЦМВ-инфекцию или (ii) аномалии плода выявляются с помощью рутинной визуализации (48).

В настоящее время идет большая дискуссия о стоимости скрининга на ЦМВ.Приблизительные затраты, указанные в исследованиях в США, относятся только к послеродовой диагностике и лечению cCMV (49). Несомненно, при любых затратах на обследование матерей следует учитывать не только прямые затраты, но и косвенное бремя в будущем для управления инвалидностью и пагубное социальное воздействие. Основываясь на многолетнем опыте, у нас есть основания полагать, что материнский скрининг дает превосходные и положительные результаты как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Однако в ближайшем будущем необходимо решить соответствующие проблемы, чтобы оптимизировать скрининг на ЦМВ у матерей, с необходимостью разработки (i) более чувствительных и специфических анализов для точного определения вертикальной передачи при не первичных инфекциях, (ii) новых неинвазивных материнских биомаркеров, способных оценивать ранняя передача cCMV и (iii) биомаркеры, позволяющие прогнозировать тяжесть аномалий плода.

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ

Эта работа финансировалась за счет гранта (№ 60A07-8071 / 14) Университета Падуи Д.А. Уменьшить.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

  • Авторские права © 2017 Американское общество микробиологии.

Заболеваемость цитомегаловирусной инфекцией среди населения в целом и беременных женщин в США | BMC Infectious Diseases

Надежные оценки частоты новых ЦМВ-инфекций необходимы для понимания и предотвращения передачи вируса.В этом исследовании представлены первые оценки заболеваемости ЦМВ, основанные на репрезентативных данных. Мы обнаружили, что среди ЦМВ-серонегативных лиц в возрасте от 12 до 49 лет в Соединенных Штатах каждый год сероконверсией происходит почти каждый 60.

Эта относительно низкая сила инфекции указывает на то, что ЦМВ передается с меньшей легкостью, чем некоторые другие инфекции, такие как корь или краснуха. Для прекращения передачи этих инфекций требуются высокая эффективность вакцины и охват населения [18]. Напротив, вакцина против ЦМВ не должна иметь такую ​​высокую эффективность и охват, чтобы существенно предотвратить передачу ЦМВ.Гриффитс и др. [10], которые оценили силу ЦМВ-инфекции в 3,1–3,5 / 100 человек / год в Соединенном Королевстве, показали, что скромные темпы вакцинации (~ 60%) могут искоренить ЦМВ-инфекцию среди населения. Наши оценки, которые аналогичны, но даже ниже в целом (сила заражения = 1,6 / 100 человек / год), предоставляют дополнительные доказательства того, что умеренно эффективные вакцины и уровни вакцинации могут значительно снизить передачу ЦМВ.

Наши модели выявили большие расовые / этнические различия в частотах новых инфекций ЦМВ.Сила заражения CMV была значительно выше у неиспаноязычных чернокожих и мексиканских американцев, чем у неиспаноязычных белых. Почти трехкратные различия в риске первичной ЦМВ-инфекции среди серонегативных женщин могут быть ответственны за большую часть расовых / этнических различий в частоте рождения младенцев с врожденным ЦМВ [19]. Расовые / этнические различия были особенно выражены среди девочек-подростков (возраст 12–19 лет), среди которых первичная инфекция была в 50 раз более вероятна у серонегативных неиспаноязычных чернокожих и в 15 раз чаще у серонегативных мексиканских американцев, чем среди неиспаноязычных белых.Эти более высокие силы инфекции (то есть заболеваемость у серонегативных людей) позволяют предположить, что ЦМВ чаще циркулирует в этих расовых / этнических группах. Таким образом, серопозитивные беременные чернокожие неиспаноязычные американцы и американцы мексиканского происхождения могут подвергаться более высокому риску повторного инфицирования другим штаммом ЦМВ, что также подвергает их младенцев риску симптоматического врожденного ЦМВ [8]. Эти различия указывают на то, что такие меры вмешательства, как вакцины или образовательные кампании, могут потребовать адаптации с учетом потребностей различных расовых / этнических групп и разных возрастных групп.

Помимо расы / этнической принадлежности, низкий доход домохозяйства был фактором риска заражения ЦМВ. Люди с низким семейным доходом с большей вероятностью могут иметь большую семью и испытывать скопление людей, что способствует передаче ЦМВ через тесный контакт. Однако, поскольку сила инфекции была более тесно связана с расой / этнической принадлежностью, чем с доходом домохозяйства, расовые / этнические группы высокого риска могут иметь более высокую распространенность дополнительных факторов, связанных с передачей ЦМВ, таких как повышенное воздействие ЦМВ при уходе за маленькими детьми. .Более подробный анализ факторов риска ЦМВ-инфекции в NHANES III можно найти в Staras et al. [12].

Среди женщин в возрасте 20–49 лет сила инфицирования не зависела от возраста, что позволяет предположить, что риск инфицирования во время беременности довольно постоянен в этом возрасте и что меры по профилактике врожденного ЦМВ должны быть нацелены на всех женщин детородного возраста. ЦМВ имел более высокую силу заражения, чем инфекции, передаваемые в основном половым путем или при употреблении инъекционных наркотиков, такие как вирус простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) или вирус гепатита В (ВГВ).Это говорит о том, что либо ЦМВ легче передается через такое поведение [20], либо, что более вероятно, что ЦМВ передается другими, дополнительными путями. Учитывая, что было показано, что ЦМВ передается с мочой или слюной во время тесного несексуального контакта, вполне вероятно, что этот вид передачи играет важную роль в динамике ЦМВ-инфекции [7].

По нашим оценкам, каждый год в США более 27 000 беременных женщин заражаются первичной ЦМВ-инфекцией и, таким образом, подвергаются высокому риску рождения ребенка с врожденной ЦМВ-инфекцией.Эта оценка не включает какие-либо потери плода, которые могли быть вызваны первичной ЦМВ-инфекцией, а также не включает множество беременностей, затронутых реактивацией ЦМВ или повторной инфекцией среди серопозитивных женщин. Бремя первичных ЦМВ-инфекций во время беременности непропорционально ложится на женщин из неблагополучных семей - женщин с низким доходом и расовых / этнических меньшинств. Кроме того, женщины-подростки из числа меньшинств подвергаются особенно высокому риску первичных инфекций ЦМВ во время беременности из-за высокой распространенности восприимчивости, высокой силы инфекции и высоких показателей беременности.

Риск первичной инфекции ЦМВ во время беременности среди серонегативных женщин аналогичен предыдущим оценкам [4]. Для серонегативных женщин инфекция ЦМВ представляет собой один из самых высоких рисков повреждения плода, с которым они сталкиваются во время беременности [21]. Поскольку передачу ЦМВ можно предотвратить [1], скрининг на антитела к ЦМВ до или в начале беременности следует оценивать как средство выявления женщин с высоким риском рождения врожденно инфицированных младенцев. Исследования должны выяснить, является ли знание статуса высокого риска полезным мотивационным инструментом для изменения поведения, такого как гигиена рук, для снижения риска заражения [22].Такой скрининг может также привести к назначению гипериммунеглобулинов ЦМВ или противовирусных препаратов для профилактики или лечения инфекций и заболеваний плода [23, 24].

В этом исследовании предположения моделирования оказались удовлетворительными. На популяционном уровне инфекция ЦМВ не вносит значительного вклада в смертность инфицированных людей. Почти все члены (= 99 процентов) населения восприимчивы при рождении, и считается, что инфекция вызывает пожизненный иммунитет.Пороговое значение смертности I типа было выбрано равным 70 годам, чтобы приблизительно соответствовать ожидаемой продолжительности жизни в США в те годы, когда проводился NHANES III, но изменение порогового значения мало повлияло на результаты модели. Предположение о гомогенном смешивании вряд ли будет полностью верным, но поскольку ЦМВ-инфекция является обычным явлением и имеет несколько способов передачи, восприимчивые люди, вероятно, будут иметь аналогичные риски воздействия ЦМВ.

Важным ограничением наших моделей было то, что данные были из одного перекрестного исследования, поэтому временные тенденции не могли быть учтены.Таким образом, высокая распространенность ЦМВ в когортах пожилых людей может не отражать текущую заболеваемость и может привести к переоценке в моделях силы инфекции [12]. Мы стремились свести к минимуму эту потенциальную ошибку, сосредоточив большую часть нашего анализа на ограниченном возрастном диапазоне (12–49 лет). Также важно отметить, что наши более молодые, зависящие от возраста оценки силы инфекции (т. Е. Для возрастов 6–11 и 12–19 лет) были неточными с широкими доверительными интервалами. Кроме того, модели неявно предполагали, что распространенность серотипа монотонно возрастает с возрастом, как если бы это перекрестное исследование было когортным исследованием, в котором распространенность серотипа измерялась в разном возрасте наблюдения.Однако это предположение было нарушено для некоторых более молодых субпопуляций. В результате мы иногда получали отрицательные оценки силы инфекции (рис. 2), хотя эти оценки статистически не отличались от нуля.

Для расчета риска первичного инфицирования во время беременности потребовалось несколько предположений, одно из которых заключалось в том, что сила заражения одинакова для беременных и небеременных женщин. У беременных женщин может быть меньше половых партнеров (что снижает риск заражения ЦМВ) во время беременности; с другой стороны, беременные женщины могут быть более подвержены контакту с маленькими детьми, чем небеременные женщины (группа, которая часто выделяет ЦМВ).